SLA: La Tua Voce Conta! Come l’Ascolto dei Pazienti Può Rivoluzionare la Ricerca

Amici, oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi sta davvero a cuore e che, credetemi, ha il potenziale per cambiare le carte in tavola nella lotta contro una malattia devastante: la Sclerosi Laterale Amiotrofica, o SLA. Sapete, per anni la ricerca si è concentrata su aspetti molto tecnici, a volte perdendo di vista chi vive la malattia sulla propria pelle, giorno dopo giorno. Ma se vi dicessi che ascoltare davvero i pazienti e chi si prende cura di loro potrebbe essere la chiave per sviluppare farmaci futuri più efficaci? Sembra quasi ovvio, no? Eppure, non è sempre stato così scontato.

Perché questo studio? Il nocciolo della questione

La SLA, per chi non la conoscesse a fondo, è la forma più comune di malattia del motoneurone. Colpisce circa 16.000 persone solo negli Stati Uniti, con un’aspettativa di vita media di 2-5 anni dalla comparsa dei primi sintomi, che solitamente avviene tra i 40 e i 70 anni. È una malattia che non solo stravolge la vita di chi ne è affetto, ma anche quella dei familiari e degli amici, i cosiddetti caregiver, che spesso si trovano a portare un carico emotivo e fisico enorme. Pensate che uno studio ha rivelato come metà dei caregiver si senta estremamente oberata e una percentuale significativa soffra di stress psicologico a livelli clinici.

Le opzioni di trattamento attuali, diciamocelo chiaramente, sono limitate e offrono benefici per lo più modesti. Certo, nel 2023 c’è stata una luce di speranza con l’approvazione accelerata del tofersen per i pazienti con una specifica mutazione genetica (SOD1), ma la strada è ancora lunga. Storicamente, per valutare l’efficacia dei trattamenti negli studi clinici, ci si è basati principalmente sulla scala ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale-Revised) e sulla sopravvivenza. Ma la SLA è complessa, eterogenea, e al momento incurabile. Ecco perché diventa cruciale capire quali siano i segni, i sintomi e gli impatti – i “concetti salienti” – più importanti per i pazienti e i loro caregiver. La FDA stessa, l’ente regolatorio americano, spinge per un approccio chiamato “patient-focused drug development” (PFDD), cioè uno sviluppo di farmaci focalizzato sul paziente.

L’ALS Association ha persino lanciato un’iniziativa, IMPACT ALS, per raccogliere proprio queste esperienze. E cosa è emerso? Che mentre i ricercatori tendono a concentrarsi sulla degenerazione dei motoneuroni, pazienti e caregiver danno priorità ad aspetti che impattano la qualità della vita quotidiana, come la fatica. C’è un bisogno disperato di trattamenti efficaci, soprattutto di quelli che possano modificare il corso della malattia.

Gli strumenti di misurazione degli esiti clinici (COA – Clinical Outcome Assessments) sono fondamentali in questo processo. L’ALSFRS-R è il più usato e accettato, raccomandato sia dalla FDA che dall’EMA (l’agenzia europea). Però, da quando è stato sviluppato negli anni ’90, la nostra comprensione dell’esperienza del paziente con SLA si è evoluta parecchio, e sono emerse diverse lacune e limitazioni di questa scala. Certo, si possono usare altri strumenti in aggiunta, ma questo sottolinea la necessità di una strategia di misurazione olistica e completa.

Cosa abbiamo fatto, in parole povere?

Il nostro obiettivo, quindi, era proprio questo: capire meglio l’esperienza di chi vive con la SLA, valutare se gli strumenti attuali la colgono appieno e identificare quelli più adatti allo scopo. Come? Attraverso due revisioni mirate della letteratura scientifica.

Nella prima, abbiamo cercato di identificare tutti i segni, sintomi e impatti funzionali potenzialmente rilevanti per i pazienti, e anche di capire l’esperienza dei caregiver. Per “segni” intendiamo le prove oggettive della malattia osservabili da altri, mentre i “sintomi” sono ciò che il paziente sperimenta. Gli “impatti”, invece, sono le conseguenze della malattia sulla vita fisica, mentale, sociale ed emotiva. Abbiamo setacciato database come PubMed, Cochrane ed Embase, concentrandoci su studi qualitativi (che riportano direttamente la voce dei pazienti) degli ultimi 10 anni.

Nella seconda revisione, ci siamo focalizzati sull’identificare i COA usati nella SLA e sull’esaminare più da vicino quelli selezionati per la loro copertura concettuale, validità di contenuto e proprietà psicometriche. Abbiamo guardato anche a database come ClinicalTrials.gov, PROLABELS™ (per i farmaci approvati) e PROQOLID™ (per i COA).

L’idea era di “mappare” i concetti importanti per i pazienti con gli strumenti che dovrebbero misurarli, per vedere se c’era corrispondenza e quanto fosse solida la base scientifica di questi strumenti.

L’esperienza dei pazienti con SLA: un mondo di sfumature

Dall’analisi di 43 articoli di alta qualità, è emerso un quadro eterogeneo dell’esperienza della SLA, che abbiamo raggruppato in cinque temi chiave per i segni e sintomi:

• Motorio: spasmi o crampi, debolezza muscolare (arti superiori, inferiori, viso), rigidità muscolare, difficoltà a camminare.
• Non motorio: dolore fisico, fatica, sudorazione eccessiva, scialorrea (eccessiva salivazione), stipsi, perdita di peso, alterazioni del gusto/olfatto, vertigini, svenimenti, disturbi del sonno, minzione frequente.
• Respiratorio: difficoltà respiratorie, tosse.
• Cognitivo: problemi di memoria e concentrazione.
• Comportamentale: allucinazioni, deliri, episodi inappropriati di pianto o riso.

Anche gli impatti sui pazienti sono stati raggruppati in cinque temi: fisico, funzionale, emotivo, sociale e altri aspetti del benessere. E non dimentichiamo i caregiver! Per loro, gli impatti si manifestavano a livello generale, emotivo, sociale e fisico, toccando aspetti come il lavoro, la vita sessuale, la perdita di privacy, l’insicurezza, la depressione e la perdita di libertà. Sentite cosa diceva un paziente riguardo alla fatica: “È come se qualcuno avesse staccato la spina… non importa quanto dorma, sono sempre esausto.” E un caregiver: “La mia vita non è più mia… è completamente dedicata a lui/lei, e a volte mi sento soffocare.”

Gli strumenti di misurazione (COA): amici o nemici?

Abbiamo identificato ben 236 COA unici! L’ALSFRS-R, come previsto, era il più utilizzato (menzionato 467 volte) ed è l’unico incluso nelle etichette dei farmaci approvati per la SLA. Altri 39 COA erano usati con una certa frequenza. Da questa marea di strumenti, ne abbiamo selezionati inizialmente 12 per una mappatura più dettagliata con i concetti emersi dalla prima revisione.

E qui casca l’asino. Solo pochi COA valutavano direttamente i sintomi motori. Ad esempio, lo Spasticity Index-ALS (SI-ALS) misurava specificamente spasticità, rigidità muscolare, spasmi e crampi, mentre l’ALSFRS-R si concentra più sugli impatti dei sintomi motori (come la difficoltà a camminare) che sui sintomi stessi. Per i sintomi non motori, l’ALS Specific Quality of Life–Revised (ALSSQOL-R) e lo Swallowing Quality of Life (SWAL-QOL) sembravano coprire di più. Per quelli cognitivi e comportamentali, l’Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS) era il più completo. Per gli impatti generali, l’ALSFRS-R, l’ALS Assessment Questionnaire-40 (ALSAQ-40) e l’ALSSQOL-R erano i più rappresentativi.

Cosa ci stiamo perdendo? Le lacune degli strumenti attuali

La cosa preoccupante è che ben dieci sintomi identificati come potenzialmente importanti per i pazienti non erano coperti da nessuno dei 12 COA selezionati! Parliamo di:

• Sintomi motori: rigidità muscolare nelle articolazioni delle mani (la rigidità generale era coperta), contrazioni muscolari (fascicolazioni), debolezza muscolare in aree specifiche del corpo (la debolezza generale era coperta).
• Sintomi non motori: sudorazione eccessiva, perdita di peso, alterazioni del gusto/olfatto, vertigini, svenimenti.

E non finisce qui. Anche dieci impatti importanti per i pazienti rimanevano scoperti:

• Fisici: eccessiva sonnolenza diurna.
• Funzionali: impatto sulla vita lavorativa.
• Emotivi: amarezza, senso di colpa, insicurezza, ideazione suicidaria (la depressione era coperta), disorientamento come emozione, sentirsi sopraffatti, lutto, preoccupazione per il caregiver/famiglia (la preoccupazione generale era coperta).

Dei 12 COA, ne abbiamo scelti 6 che sembravano offrire la migliore copertura per un’analisi ancora più approfondita: ALSFRS-R, ROADS (Rasch-Built Overall ALS Disability Scale), ALSSQOL-R, ALSAQ-40, SI-ALS e SWAL-QOL. Ebbene, anche per questi “magnifici sei”, abbiamo trovato delle lacune nell’evidenza a supporto della loro validità di contenuto. Cinque erano stati sviluppati specificamente per la SLA; il sesto, SWAL-QOL, per la disfagia orofaringea in generale. Solo lo SI-ALS era stato chiaramente “debriefato” con pazienti con SLA durante il suo sviluppo. Anche le prove psicometriche erano contrastanti: nessuno ha raggiunto i criteri per una “forte evidenza”, e tre sono stati considerati con “debole evidenza”.

Perché tutto questo è fondamentale?

Ve lo dico io: è imperativo che gli studi su nuovi trattamenti per la SLA valutino i segni, i sintomi e gli impatti più importanti per i pazienti, oltre a guardare alla sopravvivenza. Questo studio ci ha fornito spunti preziosi sull’esperienza di vita con la SLA e una maggiore comprensione degli strumenti che usiamo per misurarla. È emerso chiaramente che la malattia ha impatti fisici, funzionali, ma anche emotivi, sociali e sul benessere generale, molti dei quali non sono stati storicamente prioritari nella ricerca clinica.

L’ALSFRS-R, pur essendo lo standard, ha mostrato una validità di contenuto debole secondo i nostri criteri, poiché pazienti e caregiver non sono stati inclusi nel suo sviluppo iniziale, e mancano ricerche qualitative successive che ne confermino la rilevanza rispetto all’esperienza vissuta. Inoltre, non valuta molti sintomi e impatti cruciali. Questo non significa buttarlo via, ma suggerisce che da solo non basta.

E adesso? La strada verso una ricerca più umana

Cosa ci dicono questi risultati? Che c’è un disperato bisogno di testare e affinare ulteriormente gli strumenti esistenti. E, cosa forse ancora più importante, c’è l’opportunità (e la necessità!) di usare altri strumenti, magari in combinazione, per catturare in modo completo l’esperienza del paziente con SLA. Una strategia di misurazione olistica, centrata sul paziente, potrebbe richiedere l’uso di COA multipli.

È fondamentale condurre ricerche qualitative primarie, parlando direttamente con i pazienti, i loro caregiver e i clinici esperti. Dobbiamo fare domande aperte, vedere cosa emerge spontaneamente come importante, identificare tutto ciò che la ricerca secondaria potrebbe essersi persa. Anche se i diversi tipi di SLA sembrano fenotipicamente simili, la malattia è eterogenea. Ulteriori ricerche su specifici sottotipi di SLA potrebbero svelare sfumature nell’esperienza del paziente.

Un messaggio di speranza e azione

In conclusione, questo studio ha messo in luce temi e concetti della SLA che sono, o potrebbero essere, di grande importanza per i pazienti e chi li assiste. Ha anche passato in rassegna gli strumenti che usiamo per misurarli, trovando margini di miglioramento. Una volta confermati i concetti più importanti per i pazienti, serviranno altri studi per capire come misurarli al meglio e implementarli negli studi clinici e nel mondo reale.

L’evidenza empirica di queste revisioni letterarie, unita a quella di ulteriori ricerche qualitative, potrebbe davvero supportare un progresso significativo nella ricerca futura sulla SLA. Perché, alla fine, l’obiettivo è sviluppare trattamenti che facciano una differenza reale nella vita delle persone. E per farlo, dobbiamo prima di tutto ascoltare la loro voce. Forte e chiara.

Fonte: Springer