Linfoma Follicolare ad Alto Rischio: Venetoclax, un’Arma Promettente ma a Doppio Taglio?

Ciao a tutti, appassionati di scienza e progressi medici! Oggi voglio parlarvi di una di quelle storie che in medicina capitano spesso: una grande speranza, risultati incoraggianti da un lato, ma anche qualche ombra che ci fa riflettere. Sto parlando dello studio PrE0403, un trial clinico di Fase II che ha messo sotto i riflettori una nuova combinazione di farmaci per trattare il linfoma follicolare (FL) ad alto rischio come terapia di prima linea. Immaginatevi la scena: siamo di fronte a un nemico ostico, e cerchiamo l’artiglieria pesante più efficace e, possibilmente, ben tollerata.

Il Contesto: Perché Proprio il Linfoma Follicolare e BCL-2?

Il linfoma follicolare è una forma di linfoma non-Hodgkin piuttosto diffusa, con circa 13.000-15.000 nuovi casi all’anno solo negli Stati Uniti. Spesso, se è asintomatico e a basso carico tumorale, si può anche solo osservare. Ma quando il gioco si fa duro, cioè quando c’è un alto carico tumorale o un punteggio FLIPI (un indice di prognosi) elevato, bisogna intervenire con la chemioimmunoterapia.

Una caratteristica chiave del linfoma follicolare è la sovraespressione della proteina BCL-2, che è un po’ come uno scudo per le cellule tumorali, impedendo loro di morire. Qui entra in gioco il venetoclax (VEN), una molecola intelligente che inibisce selettivamente BCL-2. Da solo, o con rituximab, il venetoclax non aveva fatto faville nel FL. Però, in uno studio precedente (CONTRALTO), la combinazione di venetoclax con bendamustina e rituximab in pazienti con FL recidivato aveva mostrato risultati promettenti (tasso di risposta globale dell’84%), ma ahimè, con una tossicità elevata dovuta alla somministrazione continua di venetoclax. Molti pazienti non riuscivano a completare i cicli di chemio. Era chiaro che bisognava trovare un modo per rendere il trattamento più “gentile”.

L’Idea dello Studio PrE0403: Dosi Intermittenti per una Migliore Tollerabilità

L’ipotesi alla base dello studio PrE0403 era che una somministrazione intermittente di venetoclax (solo per 10 giorni ogni ciclo) potesse essere meglio tollerata rispetto a quella continua, mantenendo l’efficacia. Studi preclinici suggerivano che il venetoclax potesse sensibilizzare le cellule alla chemioterapia, quindi darlo “intorno” alla chemio aveva senso. Come partner chemioterapico è stata scelta la bendamustina, un classico, e come anticorpo monoclonale l’obinutuzumab, che all’epoca sembrava promettente e con una migliore attivazione della citotossicità anticorpo-dipendente rispetto al rituximab. Nasce così la combinazione VEN-OB.

L’obiettivo primario? Ambizioso: migliorare il tasso di risposta completa (CR) dal 50% storico (osservato con bendamustina e obinutuzumab/rituximab) al 65% con l’aggiunta del venetoclax. Per farlo, servivano almeno 51 pazienti eleggibili.

Come è Andata? I Risultati sull’Efficacia

Ebbene, i risultati sull’efficacia sono stati decisamente buoni! Su 56 pazienti trattati, ben 41 (il 73.2%) hanno ottenuto una risposta completa (CR). L’obiettivo primario è stato quindi centrato in pieno! Il tasso di risposta globale (ORR), che include anche le risposte parziali, è stato del 92.5%. Mica male, vero?

Anche la durata delle risposte sembrava incoraggiante: la sopravvivenza libera da progressione (PFS) stimata a 2 anni era dell’87.5%, e la sopravvivenza globale (OS) a 2 anni del 94.6%. Numeri che fanno ben sperare, no?

Inoltre, si è cercato di capire se l’espressione di alcune proteine anti-apoptotiche (BCL-2, BCL-xL, MCL-1), misurata con immunoistochimica (IHC) sui campioni tumorali, potesse predire la risposta. Come previsto, BCL-2 era molto espressa, così come BCL-xL, mentre MCL-1 lo era meno. Tuttavia, non è emersa una correlazione chiara tra questi marcatori e gli esiti clinici, forse per via dell’alto tasso di CR generale o per il numero limitato di campioni.

Durante lo studio, c’è stato un piccolo intoppo iniziale: nei primi 21 pazienti, si è verificato un tasso elevato (38%) di sindrome da lisi tumorale (TLS) di laboratorio quando il venetoclax veniva somministrato fin dal primo ciclo. La TLS è una complicanza che può verificarsi quando molte cellule tumorali muoiono rapidamente. Fortunatamente, erano tutti casi di laboratorio, senza manifestazioni cliniche gravi. Il protocollo è stato prontamente modificato: per i successivi 35 pazienti, il venetoclax è stato introdotto solo a partire dal secondo ciclo. E voilà, nessun altro caso di TLS!

Il Rovescio della Medaglia: La Tossicità

E qui, purtroppo, arrivano le note dolenti. Nonostante l’efficacia, la combinazione VEN-OB si è rivelata eccessivamente tossica. Pensate che l’incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore (cioè gravi) è stata dell’83.9%. Gli eventi avversi seri si sono visti nel 57.1% dei pazienti. Questi numeri sono alti.

Le tossicità più comuni includevano problemi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), anche se generalmente di basso grado. Le citopenie (riduzione di globuli bianchi, rossi o piastrine) erano frequenti, con neutropenia (carenza di neutrofili, un tipo di globuli bianchi) che si verificava nonostante la profilassi con fattori di crescita. Questo dato è numericamente superiore a quanto visto nello studio GALLIUM (che usava bendamustina e obinutuzumab senza venetoclax), dove era del 69%, e solo leggermente inferiore a quello visto con venetoclax continuo nello studio CONTRALTO (94%). Quindi, la speranza che la dose intermittente migliorasse significativamente la tollerabilità non si è concretizzata come sperato.

Ma la vera campanella d’allarme è suonata con la comparsa di infezioni atipiche dopo la terapia di induzione o durante il mantenimento. Parliamo di polmonite da Pneumocystis jiroveci (PJP), encefalite da Citomegalovirus (CMV) che in un caso è stata fatale (Grado 5), nefropatia da virus BK che ha portato a malattia renale terminale, e una miocardite fatale (Grado 5) sospettata di origine virale. Queste sono infezioni rare, che di solito colpiscono persone con un sistema immunitario gravemente compromesso. Dopo l’evento di encefalite da CMV, lo studio è stato modificato per monitorare il CMV e rendere obbligatoria la profilassi per PJP e antivirale. Purtroppo, questi eventi hanno portato alla decisione di interrompere la terapia di mantenimento per tutti i partecipanti.

Si ipotizza che la combinazione VEN-OB abbia causato una marcata immunosoppressione, superiore a quella tipica della bendamustina e obinutuzumab da sole. Non dimentichiamo che lo studio si è svolto in parte durante il picco della pandemia COVID-19, anche se non ci sono dati specifici sull’impatto di questo fattore.

Confronti e Conclusioni: Cosa Portiamo a Casa?

Mettendo insieme i pezzi, lo studio PrE0403 ha raggiunto il suo obiettivo primario di efficacia, con un tasso di CR del 73.2%. Tuttavia, questo non sembra aver migliorato significativamente l’efficacia rispetto alla chemioimmunoterapia con obinutuzumab vista nello studio GALLIUM (CR del 78.8% nel braccio con obinutuzumab). E, come detto, la tossicità è stata un problema serio.

Confrontando con lo studio CONTRALTO (che usava venetoclax continuo in pazienti recidivati), la dose intermittente di venetoclax non ha purtroppo portato a un miglioramento sostanziale della tollerabilità.

Quindi, qual è il verdetto? Nonostante l’efficacia promettente, la combinazione di venetoclax (800 mg per 10 giorni), bendamustina e obinutuzumab, così come testata in PrE0403, è considerata troppo tossica per i pazienti con linfoma follicolare ad alto rischio in prima linea. L’incidenza di eventi avversi gravi e, soprattutto, le infezioni atipiche, alcune fatali, sono un prezzo troppo alto da pagare.

Questo non significa che il venetoclax sia da buttare per il linfoma follicolare, ma che questa specifica combinazione e dosaggio necessiterebbe di modifiche significative per poter essere considerata. Forse dosi inferiori di venetoclax? Meno cicli di chemio? Dosi ridotte di bendamustina? O l’uso di rituximab al posto di obinutuzumab, che potrebbe essere meno tossico? Sono tutte domande aperte. Uno studio simile (PrE0405) sta valutando venetoclax con bendamustina e rituximab nel linfoma mantellare, con dosi diverse, e potrebbe darci qualche indicazione in più.

In conclusione, lo studio PrE0403 è un esempio lampante di come la strada della ricerca sia lastricata di successi parziali e di lezioni importanti. Abbiamo imparato che questa tripletta è potente contro il tumore, ma anche contro il paziente. La sfida, come sempre, è trovare il giusto equilibrio tra massima efficacia e minima tossicità. E la ricerca, statene certi, non si ferma qui!

Fonte: Springer