Sarcomi da Traslocazione e DNA Difettoso: Le Varianti Genetiche Ereditarie che Fanno la Differenza

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che, credetemi, sta aprendo scenari davvero interessanti nel campo dell’oncologia: le varianti patogeniche germinali (quelle che ereditiamo, per intenderci) nei meccanismi di riparazione del DNA e il loro legame con i sarcomi associati a traslocazione (TAS). Sembra un parolone, ma cercherò di spiegarvelo in modo semplice e, spero, affascinante.

I TAS sono tumori rari, piuttosto eterogenei tra loro e, purtroppo, colpiscono spesso i giovani adulti. Per anni, ci siamo chiesti se ci fosse una predisposizione genetica specifica dietro a queste malattie. Ecco, il nostro studio ha cercato di far luce proprio su questo, analizzando l’impatto clinico delle varianti P/LP (patogeniche o probabilmente patogeniche) presenti nella linea germinale in un gruppo bello grosso di pazienti con TAS.

Cosa Abbiamo Cercato e Trovato?

Abbiamo messo sotto la lente d’ingrandimento ben 426 pazienti con TAS, per i quali avevamo a disposizione sia il sequenziamento del DNA tumorale che quello germinale. L’obiettivo? Capire quante di queste varianti P/LP fossero clinicamente “azionabili”, cioè potessero avere un impatto sulle attuali linee guida per lo screening genetico e sugli interventi clinici.

Ebbene, i risultati sono stati illuminanti! Abbiamo scoperto che il 6,6% dei pazienti (28 persone) era portatore di varianti germinali P/LP di Tier 1. Cosa significa Tier 1? Si tratta di varianti autosomiche dominanti con una penetranza da moderata ad alta, quelle che, per farla breve, hanno maggiori probabilità di causare problemi. Un altro 6,3% (27 pazienti) presentava invece varianti di Tier 2, che includono varianti autosomiche recessive monoalleliche o varianti autosomiche dominanti a bassa penetranza, con un rischio clinico generalmente inferiore.

Un dato interessante: i pazienti con varianti di Tier 1 erano più frequentemente di origine europea e avevano una storia familiare di cancro (parenti di primo e secondo grado) più ricca rispetto a quelli con varianti di Tier 2. Questo ci suggerisce già qualcosa sull’importanza della storia familiare, anche se, come vedremo, non è l’unico faro da seguire.

L’Età Conta? Una Sorpresa per le Linee Guida Attuali

Qui arriva uno dei punti, secondo me, più “succosi” della nostra ricerca. Abbiamo notato che la frequenza di entrambe le tipologie di varianti (Tier 1 e Tier 2) era inferiore nei pazienti pediatrici rispetto a quelli più anziani. In particolare, le varianti di Tier 1 erano significativamente meno comuni nei pazienti con età ≤18 anni (3,6%) rispetto a quelli più grandi (8,5%).

Perché è importante? Perché le attuali linee guida dell’American College of Medical Genetics (ACMG) suggeriscono di indirizzare a consulenza genetica i pazienti con sarcoma diagnosticato prima dei 18 anni, o quelli con un tumore aggiuntivo tipico della sindrome di Li-Fraumeni (come tumori cerebrali, cancro al seno, ecc.) nella stessa persona o in due parenti stretti. I nostri dati, però, mettono un po’ in discussione questo approccio, suggerendo che basarsi solo sull’età pediatrica potrebbe farci “perdere” un numero significativo di pazienti con varianti P/LP rilevanti. Forse, dico forse, dovremmo considerare il test germinale per tutti i pazienti con TAS, indipendentemente dall’età.

Pensateci: studi precedenti hanno già mostrato come i criteri attuali, focalizzati principalmente sui tumori più comuni, spesso non riescano a identificare circa la metà dei pazienti con varianti P/LP. E la storia familiare, da sola, non è sempre un indicatore affidabile.

Non Tutti i Sarcomi Sono Uguali: Differenze tra Istotipi

Un altro aspetto che abbiamo osservato è che la frequenza delle varianti P/LP variava a seconda del sottotipo istologico di TAS. Ad esempio, la frequenza più alta l’abbiamo vista nei tumori fibrosi solitari (SFT), sia per le varianti di Tier 1 (16,6%) che di Tier 2 (25%). Al contrario, in altri tipi come il fibrosarcoma epitelioide sclerosante (SEF) e il sarcoma alveolare delle parti molli (ASPS), la frequenza era dello 0% per entrambe le categorie.

Questo ci dice che la “geografia” genetica dei TAS è complessa e che ogni sottotipo potrebbe avere una sua “firma” di predisposizione. Anche se i numeri per alcuni sottotipi rari sono piccoli, questi dati iniziali sono fondamentali per orientare ricerche future più mirate.

Il DNA Danneggiato: Un Tema Ricorrente

Quando siamo andati a vedere quali geni fossero coinvolti da queste varianti P/LP, abbiamo notato un tema ricorrente: erano per lo più geni implicati nei meccanismi di riparazione del danno al DNA. Parliamo di percorsi cruciali come la ricombinazione omologa, la via dell’anemia di Fanconi, la riparazione del mismatch del DNA e la riparazione per escissione di basi. Nelle varianti di Tier 1, ben il 79% era legato a questi percorsi, mentre per il Tier 2 la percentuale era del 32%.

Questo è un indizio fortissimo! Suggerisce che un “difetto” ereditario nella capacità della cellula di riparare il proprio DNA potrebbe essere un fattore predisponente importante per lo sviluppo di questi sarcomi. È come avere un meccanico un po’ distratto nel team di manutenzione del nostro codice genetico: alla lunga, qualche errore può accumularsi e portare a problemi seri.

È interessante notare che tutte le varianti P/LP germinali erano monoalleliche (cioè interessavano solo una delle due copie del gene) e non c’era una mutazione “preferita” in un singolo gene; piuttosto, erano sparse su più geni che, però, tendevano a raggrupparsi funzionalmente proprio in questi percorsi di riparazione.

Varianti Ereditarie e Profilo Somatico: C’è un Legame?

Ci siamo anche chiesti se la presenza di queste varianti germinali P/LP influenzasse il profilo genomico del tumore stesso (le mutazioni somatiche, quelle che si sviluppano nel tumore e non sono ereditarie) o la sopravvivenza dei pazienti. Sorprendentemente, non abbiamo trovato un’associazione significativa né con il profilo genomico somatico (come il carico mutazionale tumorale o la frazione di genoma alterato, che erano bassi in tutti i casi) né con la sopravvivenza, una volta stratificati i pazienti per istotipo.

Inoltre, la perdita di eterozigosi (LOH), cioè la perdita dell’allele “sano” nel tumore nel sito della mutazione germinale, era un evento raro, osservato solo in 4 casi (7,2%). Anche le seconde mutazioni somatiche “colpendo” lo stesso gene già alterato a livello germinale erano assenti. Questo suggerisce che, almeno in questo gruppo di sarcomi, il meccanismo attraverso cui queste varianti germinali contribuiscono allo sviluppo del tumore potrebbe essere più complesso e non necessariamente legato a un classico “secondo colpo” genetico.

Tutti i tumori erano microsatellite stabili (MSS), tranne quattro casi indeterminati. Anche i pazienti con varianti germinali in geni della riparazione del mismatch (MMR) avevano tumori MSS, il che fa pensare che queste specifiche varianti MMR potessero essere scoperte incidentali, sebbene clinicamente importanti per la gestione del paziente e della sua famiglia.

Implicazioni Cliniche: Oltre la Diagnosi, Verso Nuove Terapie

Allora, cosa ci portiamo a casa da tutto questo? Beh, parecchio! Innanzitutto, l’identificazione di queste varianti P/LP è cruciale. Non solo per avviare una consulenza genetica per i pazienti e i loro familiari (il 70,9% dei nostri pazienti con varianti positive l’ha ricevuta), ma anche perché apre la porta a potenziali strategie terapeutiche mirate.

Pensateci: se un tumore ha un difetto ereditario nei meccanismi di riparazione del DNA, potrebbe essere più vulnerabile a certi farmaci. E infatti, in 13 pazienti con varianti di Tier 1 (il 46%!), la scoperta di queste mutazioni ha innescato interventi significativi. Ad esempio, in due pazienti con varianti nei geni BRCA1 e BRCA2 (famosi per il loro ruolo nel cancro al seno e ovarico, ma importanti anche qui!), la scoperta ha portato all’inizio o alla considerazione di terapie con inibitori di PARP e/o chemioterapia a base di platino. Questi farmaci sono particolarmente efficaci proprio quando i sistemi di riparazione del DNA sono compromessi.

Un paziente con un tumore fibroso solitario maligno metastatico e una mutazione germinale in BRCA1 ha avuto una risposta iniziale agli inibitori di PARP. Un altro, con un rabdomiosarcoma alveolare metastatico e una mutazione germinale in BRCA2, si è visto offrire queste opzioni terapeutiche.

Storia Familiare: Un Indizio Importante, Ma Non Sempre Sufficiente

Abbiamo visto che fino al 75% dei pazienti con TAS e varianti P/LP nel nostro studio aveva almeno un parente di primo o secondo grado con una storia di cancro. Questo numero potrebbe essere sottostimato, dato che la storia familiare è stata raccolta dalle cartelle cliniche. I tumori più frequenti tra i parenti erano quelli comuni (mammella, prostata, polmone, rene), mentre l’incidenza di sarcomi rimaneva bassa.

Questo rafforza l’idea che, sebbene una storia familiare di cancro sia un campanello d’allarme, non è l’unico criterio da considerare per il test genetico, specialmente nei TAS. La “suscettibilità” al sarcoma può derivare non solo da varianti monogeniche ad alto rischio, ma anche dall’effetto combinato di più varianti a penetranza inferiore.

In Conclusione: Un Passo Avanti per i Pazienti con TAS

Il nostro studio, che per quanto ne so è il primo a concentrarsi specificamente su questo ampio gruppo di sarcomi da traslocazione, ha evidenziato una frequenza del 6,6% di varianti germinali P/LP clinicamente significative (Tier 1). Abbiamo anche osservato una frequenza più bassa di queste varianti nei pazienti più giovani, il che, come dicevo, sfida un po’ le attuali raccomandazioni per lo screening genetico e supporta l’idea di offrire il test germinale a tutti i pazienti con TAS.

C’è ancora molta strada da fare, ovviamente. Serviranno ulteriori ricerche per capire appieno il legame funzionale tra queste mutazioni e lo sviluppo dei tumori guidati da fusione genica, e per determinare se gli interventi terapeutici mirati miglioreranno effettivamente gli esiti a lungo termine per i pazienti e le loro famiglie. Ma ogni scoperta è un passo avanti, e questo, per me, è un passo importante verso una medicina sempre più personalizzata e precisa.

Spero di avervi trasmesso un po’ dell’entusiasmo che provo per questi progressi. La genetica sta davvero rivoluzionando il modo in cui affrontiamo il cancro, e i sarcomi, pur essendo rari, non fanno eccezione!

Fonte: Springer