Occhi sulla Genetica: Quando ABCA4 Incontra Altri Geni nelle Distrofie Retiniche

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo della genetica oculare, un campo che mi appassiona enormemente. Parleremo di malattie ereditarie della retina (le cosiddette IRD, Inherited Retinal Diseases), condizioni che possono compromettere seriamente la vista. Immaginate la retina come il sensore super sofisticato di una macchina fotografica all’interno del nostro occhio. Quando qualcosa a livello genetico non funziona a dovere, questo sensore inizia a deteriorarsi.

Esistono oltre 250 geni associati a queste malattie, il che rende il quadro incredibilmente complesso. A volte, la situazione si complica ulteriormente. Cosa succede se una persona ha varianti problematiche non in uno, ma in *due* geni diversi legati alla retina? È proprio di questo che voglio parlarvi oggi, concentrandoci su un “protagonista” molto frequente in questo scenario: il gene ABCA4.

Il Gene ABCA4: Un Protagonista Frequente ma Complesso

Prima di addentrarci nei casi “doppi”, spendiamo due parole su ABCA4. Questo gene è uno dei più comunemente mutati nelle IRD. Fornisce le istruzioni per produrre una proteina fondamentale nel ciclo visivo, una sorta di “spazzino” che aiuta a ripulire i sottoprodotti tossici del processo visivo all’interno delle cellule fotorecettrici (i coni e i bastoncelli). Se ABCA4 non funziona bene, queste tossine si accumulano, danneggiando prima l’epitelio pigmentato retinico e poi i fotorecettori stessi.

Le varianti in ABCA4 sono classicamente associate alla malattia di Stargardt (STGD1), la più comune degenerazione maculare ereditaria nei giovani adulti, ma possono causare anche altre forme di IRD come la distrofia cono-bastoncello (CORD3) o la retinite pigmentosa (RP19). È una malattia autosomica recessiva: servono due copie “difettose” del gene (una ereditata da ciascun genitore) perché la malattia si manifesti. Curiosamente, circa il 2-5% della popolazione generale è portatore sano di una variante in ABCA4, il che spiega perché le malattie legate a questo gene siano relativamente comuni rispetto ad altre IRD.

Ad oggi conosciamo oltre 2000 varianti diverse in ABCA4! La loro gravità varia moltissimo: alcune causano problemi lievi e a insorgenza tardiva (varianti ipomorfiche), altre sono associate a forme molto severe. Capire l’impatto di specifiche combinazioni di varianti è cruciale, soprattutto ora che si affacciano all’orizzonte terapie mirate.

Quando Due Geni Danzano Insieme: La Sfida della Diagnosi

Grazie alle moderne tecnologie di sequenziamento (come l’analisi dell’intero esoma o genoma), oggi possiamo analizzare contemporaneamente tutti i geni noti per le IRD. Questo potente strumento, però, a volte ci rivela sorprese: troviamo pazienti con varianti patogenetiche in due (o più!) geni distinti associati a malattie retiniche. Questo non sarebbe stato scoperto con i vecchi test genetici, più limitati.

Queste “costellazioni” bigeniche possono portare a fenotipi (cioè le manifestazioni cliniche) alterati, magari più gravi o semplicemente diversi rispetto a quelli attesi per ciascun singolo gene. Districare il contributo di ciascun gene diventa una vera sfida diagnostica. Ci sono già stati alcuni casi documentati in letteratura, ma sono ancora rari. Ad esempio, pazienti con Stargardt e cecità notturna congenita (dovuta a varianti in ABCA4 e GRM6) o Stargardt e albinismo oculare (ABCA4 e GPR143).

Storie dalla Clinica: Quattro Casi Emblematici

Nel nostro studio, abbiamo esaminato da vicino quattro persone provenienti da quattro famiglie diverse, tutte con una particolarità: avevano varianti bialleliche (cioè su entrambe le copie) in ABCA4 *e* varianti in un altro gene retinico. Vediamo cosa abbiamo scoperto.

Caso 1 (MST465): ABCA4 + CACNA1F – Un Mix Esplosivo

Il primo paziente, un ragazzo (MST465-II:1), presentava un quadro clinico complesso. La diagnosi iniziale era di distrofia cono-bastoncello. L’analisi genetica ha rivelato varianti bialleliche in ABCA4 (una combinazione di varianti note per essere da lievi a severe) e una variante emizigote (essendo sul cromosoma X) nel gene CACNA1F, associato alla cecità notturna stazionaria congenita incompleta (iCSNB).

Cosa vedevamo clinicamente? C’erano segni tipici della malattia da ABCA4: atrofia progressiva nella zona centrale della retina (la macula) e le caratteristiche “flecks” giallastre (fundus flavimaculatus). Questo spiegava la grave riduzione della vista e la sua progressione nel tempo. Ma c’erano anche altri sintomi: nistagmo (movimenti involontari degli occhi) e cecità notturna fin da piccolo, entrambi più tipici della condizione legata a CACNA1F. Anche l’elettroretinogramma (ffERG), un esame che misura la risposta elettrica della retina alla luce, mostrava alterazioni riconducibili a entrambi i geni.

La cosa interessante è che i suoi due fratelli ci hanno aiutato a capire meglio: uno (MST465-II:2) aveva solo le varianti in ABCA4 e mostrava un quadro di Stargardt severa, ma senza nistagmo o cecità notturna così marcata. L’altro fratello (MST465-II:3) aveva solo la variante in CACNA1F e presentava iCSNB, con fotofobia e alterazioni all’ERG, ma senza l’atrofia maculare progressiva. Quindi, nel primo paziente, i due geni sembravano “sommare” i loro effetti, creando un fenotipo misto. La progressione della malattia, però, sembrava guidata principalmente da ABCA4, dato che la iCSNB è considerata “stazionaria”. È probabile che i due difetti genetici agiscano in modo indipendente, dato che le proteine coinvolte lavorano in parti diverse della cellula retinica.

Caso 2 (MST448): ABCA4 + IMPG1 – Un Falso Allarme?

Il secondo paziente (MST448-II:1) aveva una diagnosi di Stargardt (STGD1). Geneticamente, presentava due varianti probabilmente patogenetiche in ABCA4 e una variante patogenetica nel gene IMPG1. Quest’ultimo è associato a forme di distrofia maculare vitelliforme (VMD4) o retinite pigmentosa (RP91), sia dominanti che recessive.

Tuttavia, il quadro clinico del paziente era del tutto compatibile con la STGD1 da ABCA4: atrofia maculare, flecks, scotoma centrale, alterazioni specifiche all’ERG. Non c’erano segni tipici delle malattie legate a IMPG1. Inoltre, la variante in IMPG1, pur essendo di tipo frameshift (che di solito causa perdita di funzione), è relativamente comune nella popolazione generale, rendendo improbabile un effetto dominante. È più plausibile che questa variante, in eterozigosi, rappresenti uno stato di portatore sano per una forma recessiva e non contribuisca significativamente al fenotipo del paziente. Questo caso ci insegna quanto sia importante valutare criticamente ogni risultato genetico nel contesto clinico specifico.

Caso 3 (SRP1400): HK1 Prende la Scena, ABCA4 Fa da Comparsa?

La terza paziente (SRP1400-II:1) aveva una diagnosi di retinite pigmentosa (RP) associata a disabilità intellettiva. L’analisi ha identificato una variante de novo (cioè non ereditata dai genitori, ma insorta spontaneamente) nel gene HK1, noto per causare RP sindromica dominante. Inoltre, portava due varianti in ABCA4, una classificata come lieve e l’altra di significato incerto, ereditate rispettivamente dal padre e dalla madre.

Il fenotipo della paziente era dominato dalla RP (restringimento del campo visivo, degenerazione periferica, aspetto tipico del fondo oculare) e dalla disabilità intellettiva, entrambi riconducibili alla variante in HK1. Sebbene anche ABCA4 possa causare RP (RP19), di solito lo fa in stadi avanzati di distrofie che iniziano come maculari o cono-bastoncello. In questo caso, le varianti in ABCA4 (una lieve, l’altra incerta) sembrano giocare un ruolo minore, forse agendo come modificatori, ma non come causa principale della malattia. È difficile stabilirlo con certezza, data anche la variabilità clinica delle malattie legate a HK1.

Caso 4 (USHI105): La Sindrome di Usher Domina, Ma ABCA4 è in Agguato?

L’ultimo paziente (USHI105-II:1) era un ragazzo con diagnosi di Sindrome di Usher di tipo I, una condizione caratterizzata da sordità congenita e retinite pigmentosa (RP) a esordio precoce. Geneticamente, presentava due varianti patogenetiche bialleliche nel gene MYO7A, causa nota della Usher di tipo 1B. Ma non finiva qui: aveva anche un complesso genotipo per ABCA4. Era eterozigote per una variante severa (uno splicing comune) ed omozigote per una variante ipomorfica (molto lieve, quasi “subclinica”, la p.(Asn1868Ile)). Questa specifica combinazione in ABCA4 (severa + omozigote ipomorfica) è stata riportata in letteratura come causa di forme di Stargardt a insorgenza tardiva o di degenerazione maculare simile all’AMD.

Clinicamente, il ragazzo mostrava il quadro tipico della RP da Usher I: campo visivo ristretto, atrofia retinica periferica, ERG estinto, ma con una buona acuità visiva centrale preservata (almeno all’età di 10 anni). La sordità completava il quadro sindromico. Il contributo del genotipo ABCA4 al momento non era chiaro. Forse era mascherato dalla gravità della RP legata a MYO7A, o forse si manifesterà più avanti negli anni. Un indizio interessante viene dalla madre (USHI105-I:2): lei ha esattamente lo stesso genotipo ABCA4 del figlio (eterozigote per la variante severa e omozigote per quella ipomorfica), ma a 43 anni era completamente asintomatica e senza segni clinici di malattia retinica. Questo conferma la penetranza incompleta e l’esordio tardivo associati a questo specifico genotipo ABCA4.

Cosa Impariamo da Queste Storie?

Questi quattro casi ci mostrano plasticamente la complessità che può nascere dall’interazione tra geni diversi.

• Nel primo caso (ABCA4 + CACNA1F), abbiamo visto un fenotipo misto, dove entrambi i geni contribuivano chiaramente al quadro clinico.
• Nel secondo (ABCA4 + IMPG1), il secondo gene sembrava essere un “rumore di fondo”, senza un impatto clinico evidente.
• Negli ultimi due casi (ABCA4 + HK1 e ABCA4 + MYO7A), il fenotipo era dominato dal secondo gene (HK1 o MYO7A), e il ruolo di ABCA4 appariva più sottile, forse come modificatore o con un potenziale effetto futuro.

Sembra quasi che il genotipo che causa il fenotipo più grave o a insorgenza più rapida tenda a “mascherare” gli effetti dell’altro. Questo sottolinea l’importanza di non fermarsi alla prima spiegazione genetica trovata, ma di valutare l’intero quadro, usando test genetici completi (che coprano tutti i geni IRD) e conducendo attente analisi di segregazione familiare (cioè verificando quali varianti sono presenti nei genitori e nei fratelli/sorelle).

Implicazioni per il Futuro: Diagnosi e Terapie Genetiche

Capire queste interazioni complesse è fondamentale per una diagnosi accurata. Strumenti come il sequenziamento dell’esoma o del genoma sono potentissimi, ma richiedono un’interpretazione esperta. Avere la diagnosi genetica corretta è il primo passo.

Ma c’è un’altra implicazione importante, che riguarda le terapie future. Si stanno sviluppando terapie geniche per diverse IRD, incluse quelle legate ad ABCA4. Tuttavia, per un paziente con una costellazione bigenica, la situazione si complica. Se trattiamo solo uno dei geni difettosi, quale sarà il beneficio reale? Potrebbe essere minimo, o nullo, se l’altro gene continua a causare danni. Questo solleva questioni importanti sulla selezione dei pazienti per queste terapie avanzate (e costose). Sarà essenziale avere un quadro genotipico e fenotipico completo prima di intraprendere un percorso terapeutico, per bilanciare realisticamente benefici, rischi e costi.

In conclusione, esplorare queste costellazioni genetiche multiple è come aprire una scatola cinese: ogni strato rivela nuova complessità e bellezza. Ci ricorda quanto ancora dobbiamo imparare sul funzionamento della nostra retina e su come piccole variazioni nel nostro DNA possano avere effetti così profondi sulla vista. È un campo di ricerca entusiasmante che promette di migliorare la diagnosi e, speriamo presto, anche il trattamento di queste malattie.

Fonte: Springer