Glioma e DNA: Abbiamo Trovato una Variante Genetica Chiave nella Popolazione Coreana!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca sui tumori cerebrali, in particolare sui gliomi. Sapete, i gliomi sono i tumori più comuni che colpiscono il nostro sistema nervoso centrale, nascendo dalle cellule gliali o dai loro precursori. Pensate che rappresentano circa l’81% di tutti i tumori cerebrali maligni! È un campo complesso, ma ogni piccola scoperta ci avvicina a capire meglio queste malattie.

Recentemente, la nostra attenzione si è concentrata su un gene specifico, chiamato TERT (Telomerase Reverse Transcriptase). Questo gene è un po’ come il custode dei nostri cromosomi. Produce una parte fondamentale dell’enzima telomerasi, che ha il compito di mantenere la lunghezza dei telomeri, le “punte” protettive dei nostri cromosomi. Immaginate i telomeri come i cappucci di plastica alle estremità dei lacci delle scarpe: impediscono che si sfilaccino. Con ogni divisione cellulare, i telomeri si accorciano un po’, ma la telomerasi può ricostruirli.

Nella maggior parte delle nostre cellule somatiche normali, l’attività della telomerasi è bassa, ma nei tumori, come i gliomi maligni, spesso si riattiva prepotentemente. È come se le cellule tumorali trovassero un modo per diventare “immortali”, continuando a dividersi senza sosta grazie a telomeri sempre giovani. Il gene TERT è il regista principale di questa operazione.

Cosa c’entra la genetica con il rischio di glioma?

Studi precedenti, chiamati GWAS (Genome-Wide Association Studies), avevano già puntato i riflettori sul gene TERT, identificando alcune sue varianti (chiamate SNP, Single Nucleotide Polymorphisms – piccole differenze nel codice genetico) come associate a un maggior rischio di sviluppare un glioma in popolazioni europee e cinesi Han. Ad esempio, varianti come rs2853677, rs2736100, rs2853676 e altre erano già state segnalate.

Ma la genetica può variare molto tra diverse popolazioni. Così, ci siamo chiesti: cosa succede nella popolazione coreana? C’è qualche variante specifica del gene TERT che aumenta il rischio di glioma proprio lì?

La nostra indagine in Corea

Per rispondere a questa domanda, abbiamo messo in piedi uno studio caso-controllo. Abbiamo analizzato il DNA di 317 pazienti coreani con diagnosi di glioma e lo abbiamo confrontato con quello di 480 persone sane (il gruppo di controllo), sempre coreane. Abbiamo esaminato ben 32 diverse varianti SNP all’interno e intorno al gene TERT.

Abbiamo usato analisi statistiche (regressione logistica, per i più tecnici) per vedere se qualcuna di queste varianti fosse più frequente nei pazienti con glioma rispetto ai controlli, tenendo conto di fattori come età e sesso.

La scoperta sorprendente: la variante rs56345976

Ebbene, i risultati sono stati davvero interessanti! Otto delle varianti TERT analizzate hanno mostrato un’associazione significativa con il rischio di glioma nella popolazione coreana. Tra queste c’erano anche alcune già note da studi precedenti, confermando la loro importanza.

Ma volevamo andare più a fondo. Quale di queste otto varianti era quella “veramente” responsabile? Per capirlo, abbiamo usato tecniche statistiche più sofisticate (analisi condizionali e stepwise). Ed ecco la sorpresa: entrambe le analisi hanno indicato una variante specifica, chiamata rs56345976, come la più probabile “colpevole” tra le otto. Si tratta di una variante intronica, cioè localizzata in una regione del gene che non codifica direttamente per la proteina, ma che può comunque influenzarne l’attività.

Questa variante rs56345976 sembrava avere un effetto indipendente e significativo sul rischio di glioma.

Non tutti i gliomi sono uguali: uno sguardo ai sottogruppi

I gliomi non sono una malattia unica. Vengono classificati in base a caratteristiche istologiche (come appaiono al microscopio) e molecolari (come le mutazioni nel gene IDH o lo stato di codelezione 1p/19q), oltre che per grado di aggressività (da 1 a 4 secondo l’OMS).

Abbiamo quindi analizzato se la nostra variante “protagonista”, la rs56345976, fosse associata a tipi specifici di glioma. I risultati sono stati chiari: questa variante è risultata associata a un rischio maggiore per i gliomi più aggressivi:

• Gliomi di Grado 4 dell’OMS
• Glioblastoma (GBM), la forma più comune e aggressiva di glioma negli adulti
• Gliomi con IDH wild-type (cioè senza la mutazione del gene IDH, tipica dei GBM primari)
• Gliomi senza la codelezione 1p/19q (una caratteristica molecolare spesso associata agli oligodendrogliomi)

Inoltre, abbiamo notato un effetto “dose-dipendente”: le persone con due copie dell’allele di rischio (AA) della variante rs56345976 avevano un rischio ancora maggiore (circa 2.6 volte) rispetto a chi ne aveva una copia (GA) o nessuna (GG). Questo rafforza l’idea che questa variante giochi un ruolo causale.

Come potrebbe funzionare questa variante? Indizi dagli studi *in silico*

Ok, abbiamo trovato un’associazione statistica forte, ma come fa questa variante specifica a influenzare il rischio di glioma? Per cercare indizi, abbiamo usato strumenti bioinformatici (*in silico* analysis).

Abbiamo consultato database come GTEx e scoperto che l’allele di rischio (A) della rs56345976 è associato a una maggiore espressione del gene TERT nel tessuto cerebrale. Più TERT significa potenzialmente più telomerasi, e quindi cellule tumorali più “immortali”.

Abbiamo anche usato software come Human Splicing Finder, che ha suggerito che questa variante potrebbe alterare lo splicing dell’RNA messaggero (il processo che “taglia e cuce” le istruzioni genetiche prima che vengano usate per costruire proteine), creando nuovi siti di legame per fattori che regolano questo processo.

Infine, con FORGE2-TF, abbiamo visto che la regione dove si trova la rs56345976 potrebbe essere un sito di legame per un fattore di trascrizione chiamato RFX1, noto per avere un ruolo soppressore nei glioblastomi. La variante potrebbe quindi interferire con questa funzione protettiva.

Sono tutti indizi che suggeriscono meccanismi biologici plausibili dietro l’associazione osservata, anche se serviranno studi di laboratorio per confermarli.

Cosa significa tutto questo e quali sono i prossimi passi?

Questa ricerca è importante perché è la prima a identificare la variante rs56345976 come un fattore di rischio significativo per il glioma specificamente nella popolazione coreana. Sottolinea quanto sia cruciale studiare diverse popolazioni, perché i fattori di rischio genetici possono variare.

La variante rs56345976 potrebbe potenzialmente diventare un biomarker per identificare individui a maggior rischio di sviluppare forme aggressive di glioma, come il GBM IDH wild-type, in questa popolazione.

Certo, il nostro studio ha delle limitazioni. La dimensione del campione, soprattutto nei sottogruppi di glioma, non era enorme, quindi i risultati vanno interpretati con cautela. Inoltre, abbiamo usato controlli provenienti da studi di popolazione generale, che è un approccio valido ma non perfetto.

La strada è ancora lunga. Serviranno studi più ampi e, soprattutto, ricerche funzionali in laboratorio per capire esattamente come la variante rs56345976 influenzi la biologia delle cellule tumorali e contribuisca allo sviluppo del glioma.

Ma ogni passo avanti nella comprensione delle basi genetiche del cancro è fondamentale. Speriamo che questa scoperta possa contribuire, in futuro, a migliorare la prevenzione, la diagnosi e magari anche il trattamento dei gliomi. La ricerca non si ferma!

Fonte: Springer