Un Gene, Tre Malattie: La Sorprendente Connessione tra Occhi, Vene Varicose e Glaucoma!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che ha dell’incredibile e che ci apre una finestra affascinante su come il nostro corpo sia un sistema interconnesso in modi che a volte nemmeno immaginiamo. Immaginate di scoprire che una piccola variazione nel nostro DNA possa collegare un problema agli occhi, le fastidiose vene varicose e persino il rischio di glaucoma. Sembra fantascienza, vero? Eppure, è proprio quello che un recente studio ha portato alla luce, e io sono qui per raccontarvelo in modo semplice e, spero, appassionante.

Cos’è la Corioretinopatia Sierosa Centrale (CSC)?

Prima di tuffarci nel vivo della scoperta, facciamo un passo indietro. Avete mai sentito parlare della Corioretinopatia Sierosa Centrale, o CSC? È una malattia dell’occhio che colpisce soprattutto persone relativamente giovani, tra i 30 e i 50 anni. In pratica, si forma del liquido sotto la retina, proprio nella parte centrale, quella che usiamo per la visione nitida. Questo può causare visione offuscata, distorta o macchie scure nel campo visivo. Le cause? Fino a poco tempo fa, erano piuttosto nebulose. Si sapeva di alcuni fattori di rischio, come lo stress o l’uso di corticosteroidi, ma il meccanismo preciso rimaneva un mistero. Alcuni studi recenti, però, hanno iniziato a suggerire che c’entrassero qualcosa i vasi sanguigni della coroide (lo strato sotto la retina), forse un problema di “drenaggio” venoso. Pensate un po’, è stato addirittura fatto un paragone tra i vasi anomali nella CSC e le vene varicose!

La Scoperta Chiave: Il Gene PTPRB

Ed è qui che entra in gioco la genetica. Noi ricercatori abbiamo analizzato i dati genetici di un numero enorme di persone: 1.477 pazienti con CSC e oltre 455.000 persone sane come controllo, grazie al progetto FinnGen in Finlandia. Scandagliando il genoma, abbiamo fatto bingo! Abbiamo identificato una variante genetica rara (presente solo nello 0,5% della popolazione) nel gene PTPRB. Questo gene non è uno qualunque: produce una proteina chiamata VE-PTP (vascular endothelial protein tyrosine phosphatase), che ha un ruolo importantissimo nella salute dei nostri vasi sanguigni.

La variante specifica che abbiamo trovato (identificata con la sigla rs113791087) è risultata associata a un rischio quasi tre volte maggiore di sviluppare la CSC! Una scoperta notevole. Ma come in ogni buona ricerca scientifica, non ci siamo fermati qui. Abbiamo voluto confermare questo risultato. E così, abbiamo messo insieme i dati di altri tre studi indipendenti, arrivando ad analizzare un totale di 2.452 pazienti con CSC e oltre 865.000 controlli. Il risultato? L’associazione è stata confermatissima, anzi, il rischio è risultato essere leggermente superiore, oltre tre volte (Odds Ratio = 3.06). Questo ci ha dato la certezza che non si trattava di una coincidenza.

Non Solo CSC: L’Effetto a Cascata

Ma la parte forse più sorprendente doveva ancora venire. Ci siamo chiesti: se questa variante nel gene *PTPRB* influisce sui vasi dell’occhio, potrebbe avere effetti anche altrove nel corpo? Per scoprirlo, abbiamo condotto uno studio “a tappeto” (chiamato PheWAS) su quasi 2.500 diverse condizioni mediche nei dati FinnGen, cercando associazioni con la nostra variante rs113791087. E qui, le sorprese non sono mancate!

Abbiamo scoperto che le persone portatrici di questa variante non solo hanno un rischio maggiore di CSC, ma anche un rischio significativamente più alto di sviluppare le vene varicose alle gambe (circa il 31% in più!). Ricordate il paragone iniziale tra CSC e vene varicose? Beh, sembra che ci fosse più di un fondo di verità, almeno a livello genetico!

Ma non è finita. C’è stato un altro colpo di scena: la stessa variante genetica è risultata associata a un rischio ridotto di sviluppare il glaucoma (circa il 18% in meno). Il glaucoma è un’altra malattia oculare importante, spesso legata a un’elevata pressione all’interno dell’occhio, che può danneggiare il nervo ottico. Quindi, la stessa variante genetica sembra avere effetti opposti su due diverse malattie degli occhi e un effetto “pro-malattia” sulle vene delle gambe. Incredibile, vero?

Abbiamo confermato queste associazioni (rischio aumentato per le vene varicose e rischio ridotto per il glaucoma) analizzando dati provenienti da altri grandi studi come MVP (Million Veteran Program), UK Biobank e All of Us, per un totale di oltre 1.3 milioni di persone. I risultati hanno retto: la variante rs113791087 è robustamente associata a un aumento del rischio di vene varicose (non complicate) e a una diminuzione del rischio di glaucoma. Abbiamo persino visto che chi ha questa variante tende ad avere una pressione intraoculare leggermente più bassa, il che potrebbe spiegare il minor rischio di glaucoma.

Cosa Significa Tutto Questo? Il Ruolo di VE-PTP

Cerchiamo di capire il perché. Il gene *PTPRB* produce la proteina VE-PTP. Questa proteina si trova sulla superficie delle cellule che rivestono l’interno dei nostri vasi sanguigni (le cellule endoteliali) ed è una specie di “regolatore” della loro integrità e permeabilità. Agisce su altre molecole importanti come Tie-2 e VE-cadherin, che sono fondamentali per mantenere i vasi “sigillati” e funzionanti correttamente, e per controllare la formazione di nuovi vasi (angiogenesi).

La nostra ipotesi è che la variante rs113791087 (che causa un piccolo cambiamento nella struttura della proteina VE-PTP, sostituendo un amminoacido Isoleucina con una Leucina in una parte esterna della proteina) possa interferire con il modo in cui VE-PTP interagisce con VE-cadherin. Abbiamo usato modelli computerizzati (AlphaFold 3) per prevedere la struttura e abbiamo visto che questo cambiamento potrebbe effettivamente disturbare il legame tra le due proteine.

Per capire se la variante agisse “spegnendo” parzialmente la funzione del gene (loss-of-function), abbiamo anche guardato cosa succede in persone che hanno varianti ancora più rare che sono predette per causare una perdita di funzione completa di *PTPRB*. Anche se queste varianti sono rarissime, abbiamo visto che chi le porta ha un rischio molto più alto di CSC (addirittura 17 volte!) e anche di problemi venosi come la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare. Questo suggerisce che la nostra variante rs113791087 probabilmente agisce riducendo, almeno in parte, la normale funzione della proteina VE-PTP.

Questa ridotta funzionalità potrebbe rendere i vasi della coroide più “permeabili” o instabili, portando all’accumulo di liquido nella CSC. Allo stesso modo, potrebbe indebolire le pareti delle vene nelle gambe, favorendo le vene varicose. Perché invece riduca il rischio di glaucoma è meno chiaro, ma potrebbe avere a che fare con effetti sulla pressione intraoculare o sullo sviluppo dei canali di drenaggio dell’occhio (come il canale di Schlemm), dove Tie-2 gioca un ruolo.

Implicazioni per il Futuro e Possibili Terapie

Questa scoperta non è solo affascinante, ma apre anche nuove strade.

• Per la CSC: Capire che la via di segnalazione di VE-PTP/Tie-2/VE-cadherin è importante nella CSC è una novità assoluta. Potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci. Curiosamente, un farmaco già approvato per altre malattie oculari (faricimab), che agisce proprio su questa via (bloccando Ang-2 e quindi attivando Tie-2), è stato testato in un piccolo gruppo di pazienti con CSC cronica con risultati promettenti. Servono studi più ampi, ma è un inizio incoraggiante!
• Per il Glaucoma: Esistono già farmaci in sperimentazione che mirano a inibire VE-PTP per abbassare la pressione oculare nel glaucoma (come razuprotafib). I nostri dati genetici supportano l’idea che VE-PTP sia un bersaglio valido per il glaucoma. Tuttavia, il fatto che la nostra variante riduca il rischio di glaucoma ma aumenti quello di CSC solleva una bandierina rossa: bisogna stare attenti che i farmaci anti-glaucoma che inibiscono VE-PTP non causino effetti collaterali simili alla CSC.
• Per le Vene Varicose e Trombosi: L’associazione con le vene varicose e la trombosi venosa suggerisce che alterazioni in VE-PTP possano contribuire a queste condizioni comuni. Inoltre, fa pensare che terapie sistemiche che inibiscono VE-PTP (proposte ad esempio per alcuni tipi di cancro) potrebbero avere come effetto collaterale indesiderato un aumento del rischio di problemi venosi.

In Conclusione

Insomma, quello che abbiamo scoperto è che una singola, rara variante nel gene *PTPRB* funge da ponte tra condizioni apparentemente slegate come la corioretinopatia sierosa centrale, le vene varicose e il glaucoma. È un esempio lampante di come la genetica possa svelare meccanismi biologici comuni a diverse malattie e di come lo studio dei vasi sanguigni sia cruciale non solo per il sistema circolatorio generale, ma anche per la salute dei nostri occhi. Questa ricerca sottolinea l’importanza della proteina VE-PTP e delle vie molecolari che regola, aprendo potenzialmente la strada a nuove strategie terapeutiche mirate per queste diverse patologie. È un campo in continua evoluzione, e scoperte come questa ci ricordano quanto ancora abbiamo da imparare sul meraviglioso e complesso funzionamento del corpo umano!

Fonte: Springer