BPCO e Genetica: Ho Scoperto Come una Variante del Gene BPIFB4 Aumenta il Rischio a Kashi

Ciao a tutti! Oggi vi porto nel cuore di una ricerca affascinante che tocca un tema di salute pubblica enorme: la Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva, meglio conosciuta come BPCO. Sapete, questa malattia polmonare è un osso duro, una condizione eterogenea che ci dà filo da torcere con sintomi respiratori persistenti, problemi strutturali alle vie aeree e/o agli alveoli, e una limitazione del flusso d’aria che non molla la presa. Pensate che, nonostante i progressi della medicina, nel 2019 era ancora la terza causa di morte nel mondo!

E la Cina? Beh, purtroppo detiene uno dei tassi di prevalenza più alti e il triste primato per numero assoluto di decessi e per il peso economico legato alla BPCO. Nella regione di Kashi, dove il nostro team ha lavorato, un’indagine epidemiologica che abbiamo condotto nel 2019 ha rivelato una prevalenza del 17,01% negli over 40, addirittura superiore alla media nazionale cinese. Insomma, la BPCO lì è un problema davvero pesante.

La Scintilla della Scoperta: il Gene BPIFB4

La BPCO è complessa, nasce da un mix intricato di fattori genetici e ambientali. Proprio indagando su questo mix, il nostro team si è imbattuto in qualcosa di interessante: il gene BPIFB4 (che sta per bactericidal/permeability-increasing fold-containing family B member 4). Lo abbiamo individuato grazie a sequenziamento dell’esoma completo e analisi bioinformatiche su famiglie con casi di BPCO a Kashi.

In particolare, ci siamo concentrati su una specifica variante di questo gene, un polimorfismo chiamato rs4339026 A>G. Si trova in una regione codificante (esone) del cromosoma 20. Studi precedenti avevano già mostrato che la proteina BPIFB4 è molto presente nelle vie respiratorie superiori e nella trachea, ma anche nei monociti (un tipo di globuli bianchi). Recentemente, si è parlato molto di BPIFB4 in relazione alla longevità, ma il suo ruolo specifico nella BPCO era ancora tutto da chiarire. Poteva regolare le risposte infiammatorie mediate dai macrofagi? Era ora di scoprirlo!

Lo Studio nel Dettaglio: Cosa Abbiamo Cercato?

Per capirci di più, abbiamo messo in piedi uno studio caso-controllo coinvolgendo ben 1075 persone della popolazione di Kashi: 541 pazienti con BPCO e 534 controlli sani. L’obiettivo era chiaro: verificare se ci fosse un’associazione tra la variante BPIFB4 rs4339026 A>G e la suscettibilità alla BPCO.

Abbiamo raccolto dati su età, sesso, indice di massa corporea (BMI), abitudine al fumo, esposizione a combustibili da biomassa (carbone, legna) e, ovviamente, i risultati dei test di funzionalità polmonare (FEV1%, FEV1/FVC). Come ci aspettavamo, c’erano differenze significative tra i due gruppi per età, sesso, BMI, fumo e funzionalità polmonare, ma non per l’uso di carbone e legna.

Il Verdetto Genetico: La Variante G Fa la Differenza

E qui arriva il bello! Analizzando i genotipi del polimorfismo rs4339026 A>G, abbiamo fatto una scoperta importante. Dopo aver “pulito” i dati tenendo conto di tutti i fattori confondenti (età, sesso, BMI, fumo, funzionalità polmonare), è emerso che il genotipo G/G di questa variante era associato a un rischio significativamente aumentato di sviluppare la BPCO.

Questo risultato era solido e confermato attraverso diversi modelli genetici statistici:

• Modello genotipico: Rischio aumentato di 2.52 volte (aOR = 2.52)
• Modello recessivo: Rischio aumentato di 2.32 volte (aOR = 2.32)
• Modello dominante: Rischio aumentato di 1.39 volte (aOR = 1.39)
• Modello allelico: L’allele “G” stesso era associato a un rischio maggiore (aOR = 1.42)
• Modello additivo: Confermata una tendenza all’aumento del rischio (aOR = 1.40)

In parole povere: avere due copie dell’allele “G” (genotipo G/G) aumenta notevolmente le probabilità di ammalarsi di BPCO in questa popolazione.

Fumatori vs Non Fumatori: Il Rischio Cambia?

Sappiamo che il fumo di sigaretta è uno dei principali cattivi quando si parla di BPCO. Quindi, ci siamo chiesti: questa associazione genetica cambia a seconda che una persona fumi o meno? Abbiamo fatto un’analisi stratificata.

I risultati sono stati illuminanti:

• Nei fumatori: L’effetto negativo della variante “G” (genotipi G/G o A/G combinati) era ancora più pronunciato! Il rischio aumentava di oltre 2.5 volte (aOR = 2.52 nel modello dominante, aOR = 2.61 nel modello additivo, aOR = 2.68 nel modello allelico per la presenza della “G”).
• Nei non fumatori: Anche qui, i genotipi “G/G” o “G/G + A/G” erano associati a un rischio maggiore di BPCO, sebbene in misura leggermente inferiore rispetto ai fumatori (aOR = 1.99 nel modello genotipico, aOR = 1.28 nel modello additivo, aOR = 1.29 nel modello allelico).

Questo ci dice due cose importanti: primo, la variante genetica BPIFB4 rs4339026 A>G è un fattore di rischio indipendentemente dal fumo. Secondo, il fumo amplifica questo rischio genetico. È interessante notare che anche il fumo passivo è un fattore di rischio per la BPCO, e anche se non abbiamo classificato gli esposti al fumo passivo come “fumatori”, questo potrebbe spiegare in parte il rischio aumentato anche nei “non fumatori”.

Indizi Digitali: Cosa Ci Dicono i Dati Bioinformatici?

Ma non ci siamo fermati qui. Volevamo capire *come* questo gene potesse influenzare la malattia. Ci siamo tuffati nel mondo della bioinformatica, analizzando database pubblici (GEO database) con dati di espressione genica da campioni di sangue periferico umano e di fluido di lavaggio broncoalveolare (BALF).

Cosa abbiamo trovato? L’espressione del gene BPIFB4 era significativamente ridotta sia nel sangue che nel BALF dei pazienti con BPCO rispetto ai controlli sani, e anche nei fumatori sani rispetto ai non fumatori sani. Nei fumatori con BPCO, l’espressione era ancora più bassa. Questo suggerisce che una minore quantità di proteina BPIFB4 potrebbe essere legata alla patogenesi della BPCO.

Poi, abbiamo cercato quali proteine interagiscono con BPIFB4 e sono anche associate alla BPCO. Ne abbiamo trovate 20 in comune (tra cui AKT1, TP53, HIF1A, HSP90AA1). Analizzando le loro interazioni (PPI network) e i percorsi biologici (pathway enrichment analysis), è emerso che BPIFB4 potrebbe essere coinvolto in vie di segnalazione cellulare cruciali come la via PI3K/AKT e la via JAK/STAT, interagendo con proteine chiave come AKT1, HSP90AA1 e TP53. Queste vie sono note per essere implicate nell’infiammazione e in altre risposte cellulari.

La Prova del Nove: Conferme dal Modello Animale

Per dare ancora più solidità ai nostri sospetti, siamo passati al laboratorio, usando un modello animale di BPCO: topolini esposti al fumo di sigaretta e a lipopolisaccaride (LPS) per mimare la malattia umana.

Nei polmoni di questi topolini “BPCO”, abbiamo misurato l’espressione di BPIFB4 e delle proteine chiave della via PI3K/AKT. I risultati? Proprio come suggerito dai dati umani e bioinformatici:

• L’espressione di BPIFB4 (sia mRNA che proteina) era nettamente diminuita nei topi BPCO rispetto ai controlli.
• Al contrario, l’espressione delle forme attivate (fosforilate) di PI3K (p-PI3K) e AKT1 (p-AKT1) era significativamente aumentata nei topi BPCO.

Questo indica che nei polmoni affetti da BPCO (almeno nel modello murino), c’è meno BPIFB4 e la via di segnalazione PI3K/AKT è iperattiva. Bingo! Sembra proprio che BPIFB4 possa influenzare la BPCO agendo su questa via.

Ma Come Funziona Esattamente? BPIFB4 e l’Infiammazione

Cerchiamo di mettere insieme i pezzi. Sappiamo che BPIFB4 è una proteina abbondante nelle secrezioni respiratorie e svolge un ruolo nella difesa dell’ospite (antimicrobico, immunomodulatore). Studi precedenti hanno mostrato che alti livelli di BPIFB4 aiutano a sopprimere l’infiammazione, ad esempio regolando i macrofagi (cellule immunitarie chiave nell’infiammazione cronica della BPCO) e riducendo il rilascio di citochine pro-infiammatorie.

La nostra scoperta che BPIFB4 è ridotto nei pazienti BPCO e nei topi modello, unita all’attivazione della via PI3K/AKT (nota per promuovere l’accumulo di macrofagi e l’infiammazione polmonare), dipinge un quadro intrigante: una carenza di BPIFB4, magari dovuta in parte alla variante genetica rs4339026 G, potrebbe portare a un’attivazione incontrollata della via PI3K/AKT nei macrofagi e in altre cellule polmonari, esacerbando così l’infiammazione cronica tipica della BPCO.

Limiti e Conclusioni: Cosa Portiamo a Casa?

Certo, ogni studio ha i suoi limiti. Il nostro campione di fumatori non era enorme, e anche se abbiamo forti indizi, dobbiamo ancora dimostrare con certezza che BPIFB4 regoli *direttamente* l’infiammazione nella BPCO attraverso la via PI3K/AKT. Serviranno ulteriori ricerche.

Tuttavia, questo è il primo studio a identificare un’associazione tra il polimorfismo BPIFB4 rs4339026 A>G e la BPCO nella popolazione Kashi. I nostri risultati suggeriscono fortemente che questa variante genetica sia un fattore di rischio significativo per la BPCO, specialmente (ma non solo) nei fumatori. Inoltre, abbiamo aperto una nuova finestra sul possibile meccanismo d’azione, puntando i riflettori sulla proteina BPIFB4 e sul suo potenziale legame con la via di segnalazione PI3K/AKT nella patogenesi della malattia.

È un passo avanti nella comprensione di questa complessa malattia, che speriamo possa contribuire, in futuro, a strategie di prevenzione e trattamento più mirate. Alla prossima scoperta!

Fonte: Springer