Vaccino Spray Nasale: La Rivoluzione Silenziosa che Arma le Nostre Mucose Contro i Virus

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che potrebbe cambiare il nostro modo di affrontare i virus respiratori, come quelli dell’influenza o il fastidioso SARS-CoV-2. Sappiamo tutti quanto possano essere dirompenti, vero? E anche se i vaccini che facciamo nel braccio (quelli intramuscolari) sono stati fondamentali per salvarci da malattie gravi e peggio, hanno un piccolo “tallone d’Achille”: non sempre riescono a bloccare il virus proprio lì dove entra, cioè nel naso e nella gola. Questo significa che, anche vaccinati, a volte possiamo ancora prenderci il virus e, magari in forma lieve, passarlo ad altri.

La Prima Linea di Difesa: Le Mucose

Ecco, pensate al nostro sistema immunitario come a un esercito. I vaccini tradizionali addestrano le truppe che circolano nel sangue (principalmente anticorpi IgG), pronte a intervenire se il nemico invade il corpo in profondità. Ma la vera prima linea di battaglia contro i virus respiratori sono le nostre mucose: il rivestimento umido di naso, gola e polmoni. È lì che il virus cerca di attecchire per primo. E sapete chi sono i soldati specializzati per quella zona? Principalmente gli anticorpi IgA secretori (SIgA). Questi campioni pattugliano le mucose e possono neutralizzare i virus prima ancora che facciano danni seri o che inizino a replicarsi in quantità tali da diffondersi.

Il problema è che i vaccini intramuscolari non sono bravissimi a stimolare la produzione di questi SIgA proprio lì, sulla linea del fronte. Certo, un po’ di IgG dal sangue ci arriva, e se uno ha già incontrato il virus naturalmente, la risposta IgA è più robusta anche dopo il vaccino. Ma l’ideale sarebbe avere un vaccino che “parli” direttamente al sistema immunitario delle mucose. E come farlo? Beh, somministrandolo proprio lì: intranasale, con uno spray!

La Sfida: Attraversare la Barriera

Sembra facile, no? Uno spray nel naso e via. Purtroppo, non è così semplice. Le cellule che rivestono le nostre vie aeree sono molto selettive, formano una barriera bella tosta. Far passare un vaccino attraverso questa barriera per attivare le cellule immunitarie giuste è una bella sfida. Molti ci stanno provando con varie tecnologie (vaccini vivi attenuati, vettori virali come adenovirus), e alcuni sono già approvati in certi paesi, ma spesso l’efficacia non è ottimale o ci sono limitazioni.

La Nostra Idea: Sfruttare un “Passaggio Segreto”

Qui entra in gioco la nostra idea, un po’ furbetta se volete. Abbiamo pensato: e se usassimo una proteina che il nostro corpo già trasporta attivamente attraverso le mucose come “cavallo di Troia” per il nostro vaccino? C’è una proteina fantastica chiamata albumina, la più abbondante nel nostro sangue, che ha un compito importante: viene trasportata avanti e indietro attraverso le barriere cellulari, incluse quelle mucosali, grazie a un recettore speciale chiamato FcRn (recettore Fc neonatale). Questo FcRn è come un buttafuori molto particolare: lega l’albumina (e anche gli anticorpi IgG) quando l’ambiente è un po’ acido (dentro delle vescicole cellulari) e la rilascia quando l’ambiente è neutro (sulla superficie della cellula o nel sangue). Un meccanismo geniale!

Allora ci siamo detti: perché non “attaccare” il pezzo del virus che vogliamo usare come vaccino (l’antigene, ad esempio un pezzetto della proteina Spike del SARS-CoV-2 o dell’emoagglutinina dell’influenza) direttamente all’albumina? In questo modo, quando spruzziamo il nostro vaccino-albumina nel naso, l’FcRn dovrebbe riconoscerlo, “afferrarlo” e portarlo dall’altra parte della barriera mucosa, consegnandolo bello pronto al sistema immunitario locale.

I Test sui Topolini: Funziona!

Abbiamo messo alla prova questa idea in diversi modelli di topolini. Per prima cosa, abbiamo preso il dominio RBD (Receptor-Binding Domain) della Spike del SARS-CoV-2 (la parte che il virus usa per agganciarsi alle nostre cellule) e l’abbiamo fuso all’albumina di topo (MSA). Poi abbiamo vaccinato dei topolini normali (BALB/c) per via intranasale, usando anche un “aiutante” (adiuvante, chiamato CpG) per dare una sveglia extra al sistema immunitario. Come controllo, abbiamo usato l’RBD da solo, senza albumina.

I risultati? Fantastici! I topolini vaccinati con RBD-albumina hanno sviluppato un sacco di anticorpi IgG specifici contro l’RBD sia nel sangue (risposta sistemica) sia nel liquido di lavaggio dei polmoni (BALF, risposta mucosale). Ma la vera chicca è stata trovare anche tantissimi anticorpi IgA specifici proprio nel BALF! Quelli vaccinati solo con RBD, invece, quasi zero risposta. Questo ci ha confermato che legarsi all’albumina e sfruttare l’FcRn era la chiave per ottenere quella risposta immunitaria completa, sistemica e mucosale. E non solo: questi anticorpi erano funzionali, cioè capaci di bloccare l’aggancio dell’RBD al suo recettore umano (ACE2) e di neutralizzare un virus “finto” (pseudovirus) in laboratorio.

Per la prova del nove, abbiamo usato topolini speciali (K18-hACE2) che esprimono il recettore umano ACE2 e quindi si ammalano gravemente con il SARS-CoV-2 vero. Li abbiamo vaccinati come prima e poi infettati con il virus. Risultato: i topi vaccinati con RBD-albumina non hanno perso peso e avevano una carica virale bassissima nei polmoni, con pochissima infiammazione. Praticamente protetti! Quelli vaccinati con solo RBD o non vaccinati, invece, si sono ammalati seriamente.

Confronto con l’mRNA e Altri Trasportatori

Ok, bello, ma come si confronta con i vaccini attuali? Abbiamo fatto un testa a testa: il nostro RBD-albumina intranasale contro il vaccino a mRNA di BioNTech-Pfizer somministrato intramuscolare. Entrambi hanno indotto ottimi livelli di IgG nel sangue e anche nel BALF. Anzi, l’intranasale forse anche un pelino meglio nel BALF. Ma la differenza abissale è stata sull’IgA: solo il nostro vaccino intranasale ha prodotto livelli significativi di IgA specifici nelle vie respiratorie (naso, saliva, BALF) e persino in siti mucosali distanti! L’mRNA intramuscolare, da questo punto di vista, è rimasto quasi a secco di IgA mucosale. Questo suggerisce che il nostro approccio potrebbe essere davvero superiore per bloccare l’infezione sul nascere.

E se fosse solo una questione di dimensioni? L’albumina è una molecola grossa, magari aiuta solo perché è ingombrante? Per verificarlo, abbiamo creato un’altra fusione: RBD attaccato alla transferrina (Tf) di topo, una proteina di dimensioni simili all’albumina ma che usa un recettore diverso per il trasporto. Vaccinando intranasalmente con RBD-Tf, la risposta immunitaria è stata bassissima, quasi nulla rispetto a RBD-albumina. Questo conferma che non è solo la dimensione, ma proprio il “passaggio segreto” dell’FcRn a fare la differenza!

Verso l’Uomo: Albumina Umana e Modelli Avanzati

Ovviamente, noi siamo umani, non topi. E ci sono differenze tra l’FcRn umano e quello murino, e anche nel modo in cui legano l’albumina. Per rendere la nostra ricerca più “traducibile” all’uomo, abbiamo fatto due cose:

1. Abbiamo usato l’albumina umana (HSA) invece di quella di topo. Anzi, ne abbiamo usata una versione “ingegnerizzata” (chiamata QMP) che lega l’FcRn umano ancora meglio a pH acido, per massimizzare il trasporto.
2. Abbiamo usato topolini transgenici ancora più sofisticati: alcuni che esprimono l’FcRn umano (Tg32-hFc, che producono anche anticorpi con un pezzo umano) e altri che esprimono sia l’FcRn umano sia l’albumina umana al posto di quella di topo (HSA/hFcRn).

Vaccinando questi topi “umanizzati” con RBD fuso all’albumina umana ingegnerizzata (RBD-QMP), abbiamo ottenuto risultati spettacolari: forte risposta IgG sistemica e mucosale, e ottima risposta IgA mucosale. Gli anticorpi erano efficaci nel bloccare ACE2 e neutralizzare il virus. E confrontando la somministrazione intranasale con quella intramuscolare dello stesso vaccino RBD-QMP, ancora una volta l’intranasale ha vinto a mani basse per l’induzione di IgA mucosale.

Versatilità e Sicurezza

Questo approccio funziona solo per il Covid? No! Abbiamo provato a fondere all’albumina anche un pezzo del virus dell’influenza (l’emoagglutinina, HA). Anche qui, vaccinazione intranasale con HA-albumina (sia di topo che umana ingegnerizzata nei rispettivi topi) ha indotto risposte IgG e IgA protettive, salvando i topi da una dose letale di influenza, molto meglio della fusione HA-Tf o dell’HA da solo. Addirittura, la protezione contro l’influenza durava per mesi!

Un’altra cosa che abbiamo verificato è se l’adiuvante CpG dovesse essere per forza mischiato al vaccino o se potesse essere direttamente attaccato chimicamente all’albumina. Abbiamo provato a coniugarlo: ha funzionato bene, inducendo risposte simili e forse anche un po’ migliori a livello dei linfonodi locali. Importante: l’adiuvante è risultato essenziale, senza di esso la risposta era minima.

E la sicurezza? Usare l’albumina come “taxi” potrebbe far sì che il corpo sviluppi anticorpi contro l’albumina stessa? Abbiamo controllato nei topi che esprimevano già albumina umana (HSA/hFcRn): anche usando l’albumina umana ingegnerizzata come vaccino, non si sono sviluppati anticorpi anti-albumina. Questo è molto rassicurante: sembra che il corpo riconosca l’albumina come “self” (propria) e non la attacchi, anche se fa parte del vaccino.

E le Varianti Virali?

Sappiamo che i virus respiratori, specialmente SARS-CoV-2, mutano parecchio. Gli anticorpi generati contro la versione originale del virus (Wuhan) funzionano anche contro le varianti? Abbiamo testato gli anticorpi indotti dal nostro vaccino RBD(Wuhan)-albumina contro un pannello di RBD di diverse varianti (Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron BA.1, BA.2, BA.5, ecc.). La buona notizia è che gli anticorpi (sia IgG che IgA, sia nel sangue che nelle mucose) riconoscevano tutte le varianti testate! Certo, la capacità di bloccare l’interazione con ACE2 e di neutralizzare gli pseudovirus delle varianti più recenti (come Omicron) era un po’ ridotta rispetto alla variante originale, come ci si aspetta, ma c’era comunque un’attività significativa. Questo suggerisce che la piattaforma induce una risposta ampia.

Conclusioni e Prospettive Future

Insomma, quello che abbiamo sviluppato è una piattaforma vaccinale a subunità (usa solo un pezzo del virus, non il virus intero) basata sull’albumina, che sfrutta il trasporto mediato da FcRn per superare la barriera mucosa dopo somministrazione intranasale. Questo approccio, testato in diversi modelli animali e con antigeni di due virus diversi (SARS-CoV-2 e influenza), ha dimostrato di indurre una robusta immunità sia sistemica (IgG nel sangue) sia, cosa più importante, mucosale (IgG e soprattutto IgA nelle vie aeree). Questa immunità si è rivelata protettiva contro l’infezione e la malattia.

Il grande vantaggio è che si tratta di un vaccino needle-free (senza ago!), potenzialmente somministrabile con un semplice spray nasale o un inalatore. Questo non solo è più comodo e accettabile per le persone, ma potrebbe offrire una protezione superiore proprio lì dove serve, bloccando i virus all’ingresso e magari riducendo la trasmissione più efficacemente dei vaccini attuali.

Certo, siamo ancora a livello pre-clinico sui modelli animali, ma i risultati sono davvero promettenti. Dimostrano l’importanza di mirare all’immunità mucosale e offrono una strategia innovativa per farlo, tenendo conto anche delle complesse differenze biologiche tra specie. Chissà, forse in futuro potremo difenderci dai malanni di stagione con un semplice puff nel naso!

Fonte: Springer