Vaccini Comuni Contro il Cancro? La Scommessa Rivoluzionaria dell’Immunoterapia Intratumorale!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi entusiasma da matti, un’idea che potrebbe davvero cambiare le carte in tavola nella lotta contro i tumori solidi. Parliamo di immunoterapia, quella strategia fantastica che insegna al nostro sistema immunitario a riconoscere e combattere il cancro. Funziona alla grande per molti, ma diciamocelo, non è una passeggiata: a volte ci sono effetti collaterali pesanti, altre volte il tumore diventa resistente o semplicemente l’ambiente al suo interno (il cosiddetto microambiente tumorale o TME) è troppo “ostile” per le nostre cellule immunitarie.

E se attaccassimo il nemico dall’interno?

Qui entra in gioco l’immunoterapia intratumorale (IT). L’idea è semplice quanto geniale: invece di dare farmaci a tutto il corpo, perché non iniettarli direttamente *dentro* il tumore? Questo potrebbe stimolare le difese immunitarie proprio lì dove serve, rendendo l’attacco più mirato, efficace e, si spera, con meno effetti collaterali sistemici. Si è già provato con varie sostanze: citochine, chemochine, virus oncolitici… Ma noi ci siamo chiesti: e se usassimo qualcosa che molti di noi hanno già “incontrato”? Qualcosa di sicuro, già approvato e magari già presente nella memoria del nostro sistema immunitario?

L’intuizione: Sfruttare i Vaccini Esistenti!

Ed ecco l’idea un po’ folle ma affascinante: perché non usare i vaccini antivirali comuni, quelli che facciamo per proteggerci da malattie come l’herpes zoster (il fuoco di Sant’Antonio), l’HPV (papillomavirus) o persino il SARS-CoV-2? Questi vaccini, soprattutto quelli a subunità (che contengono solo pezzi del virus) o a mRNA, sono progettati per scatenare una risposta immunitaria specifica, in particolare attivando le nostre preziose cellule T (linfociti T), i soldati specializzati del sistema immunitario. La nostra scommessa è stata: se una persona è già vaccinata, ha già delle cellule T “memoria” pronte a riconoscere quei pezzi di virus. E se noi iniettassimo il vaccino (o parti specifiche di esso) direttamente nel tumore? Potremmo “risvegliare” queste cellule T dormienti proprio nel cuore della battaglia, inducendole non solo ad attaccare le cellule che presentano l’antigene virale (magari cellule immunitarie infiltrate che lo catturano), ma anche a creare un’infiammazione benefica che “riscaldi” l’ambiente tumorale freddo e immunosoppressivo, favorendo magari anche un attacco contro le cellule tumorali stesse?

Shingrix: Una Sorpresa Positiva

Abbiamo iniziato i nostri esperimenti su modelli animali (topi pre-vaccinati) usando un modello di tumore che esprime degli oncogeni virali dell’HPV (il TC-1). Abbiamo provato a iniettare direttamente nel tumore tre vaccini autorizzati:

• Shingrix (contro il virus Varicella Zoster – VZV, quello dell’herpes zoster)
• Gardasil-9 (contro l’Human Papillomavirus – HPV)
• Spikevax (il vaccino a mRNA contro SARS-CoV-2)

I risultati con Shingrix sono stati subito incoraggianti! L’iniezione intratumorale di questo vaccino ha spesso indotto la regressione del tumore. Non solo: gli animali che guarivano erano poi resistenti a una seconda “sfida” con le stesse cellule tumorali, segno che si era sviluppata una memoria immunitaria anti-tumorale duratura! Abbiamo anche provato a iniettare solo un pezzettino specifico di Shingrix, un peptide della glicoproteina E (gE) riconosciuto dalle cellule T CD4+, insieme a un adiuvante (polyI:C, che dà una “scossa” al sistema immunitario). Anche in questo caso, abbiamo ottenuto remissioni durature, confermando il ruolo cruciale delle cellule T CD4+ specifiche per il vaccino nel orchestrare la risposta.

Gardasil-9 e la Forza dei Peptidi

Con Gardasil-9, la storia è stata un po’ diversa. Iniettare il vaccino intero da solo nel tumore non ha funzionato granché. Qui però abbiamo avuto un’altra intuizione. I vaccini a subunità come Gardasil contengono particelle simili a virus (VLP) che sono bravissime a stimolare gli anticorpi, ma forse, una volta iniettate nel tumore, gli anticorpi preesistenti (dovuti alla vaccinazione iniziale) potevano in qualche modo “neutralizzarle” o impedirne una processazione ottimale per attivare le cellule T CD8+ (i killer diretti). E se invece del vaccino intero usassimo solo un piccolo frammento, un peptide specifico derivato dalla proteina L1 del vaccino, capace di essere presentato direttamente alle cellule T CD8+? Bingo! Combinando questo peptide L1 (specifico per le cellule T CD8+) con l’adiuvante polyI:C, abbiamo visto una netta regressione tumorale. Ancora più interessante: questa strategia non solo riattivava le cellule T CD8+ specifiche per il vaccino (anti-L1), ma stimolava anche la comparsa di cellule T CD8+ dirette contro un antigene tumorale specifico del nostro modello (la proteina E7 dell’HPV)! Questo fenomeno, chiamato “epitope spreading” (diffusione dell’epitopo), è importantissimo: significa che attivando una risposta contro il vaccino, abbiamo innescato una reazione a catena che ha portato il sistema immunitario ad attaccare anche il tumore stesso. Abbiamo anche provato a combinare Shingrix (che attiva bene le CD4+) con il peptide L1 (che attiva le CD8+): anche questa combinazione ha funzionato alla grande!

Spikevax: Risultati Modesti ma Indicativi

E il vaccino a mRNA contro il COVID-19, Spikevax? L’iniezione intratumorale ha mostrato un modesto ritardo nella crescita tumorale. Tuttavia, anche qui, usando un peptide specifico derivato dalla proteina Spike (quello riconosciuto dalle cellule T CD8+) insieme all’adiuvante polyI:C, abbiamo osservato un controllo migliore della crescita tumorale rispetto al vaccino intero. Questo suggerisce che, almeno in questo contesto, la presentazione diretta di peptidi specifici alle cellule T killer potrebbe essere più efficace dell’antigene prodotto dalle cellule dopo l’assorbimento dell’mRNA. Abbiamo visto che entrambe le strategie (mRNA IT o peptide+polyI:C IT) risvegliavano le cellule T CD8+ specifiche per Spike sia nel sangue che nel tumore, ma solo la combinazione peptide+polyI:C dava un beneficio terapeutico più marcato.

Cosa Succede Dentro il Tumore? Un Campo di Battaglia Rimodellato

Ma cosa succede esattamente all’interno del tumore quando iniettiamo questi vaccini o peptidi? Abbiamo analizzato a fondo il microambiente tumorale (TME). I risultati sono stati affascinanti:

• Rimodellamento del compartimento mieloide: Cambia la composizione delle cellule immunitarie “di supporto” e di difesa innata. Ad esempio, abbiamo visto un aumento dei neutrofili e una diminuzione dei macrofagi in alcuni trattamenti efficaci.
• Produzione di citochine e chemochine chiave: C’è stata un’impennata di molecole segnale pro-infiammatorie e che attirano le cellule immunitarie giuste, come l’Interferone-gamma (IFN-γ), il TNF-alfa e la chemochina CXCL9. Queste sono fondamentali per attivare le cellule T killer e “riscaldare” il TME.
• Riprogrammazione genica: Abbiamo osservato cambiamenti diffusi nell’espressione genica all’interno del tumore, con l’attivazione di percorsi legati alla risposta immunitaria (segnalazione dei recettori Toll-like, segnalazione dell’interferone di tipo 1, presentazione dell’antigene, segnalazione del recettore delle cellule T) e una riduzione dei percorsi legati alla crescita cellulare (ciclo cellulare).
• Aumento dello stress e della “visibilità” delle cellule tumorali: Le cellule tumorali sotto attacco aumentavano l’espressione di molecole che le rendono più riconoscibili e suscettibili all’uccisione da parte delle cellule T (come le molecole MHC-I e il recettore di morte Fas) e di marcatori di stress (come PD-L1 e Rae-1γ) e di morte cellulare immunogenica (Calreticulina).

In pratica, l’iniezione intratumorale riusciva a trasformare un ambiente ostile e immunosoppressivo in un campo di battaglia attivo, richiamando e attivando i rinforzi (le cellule T specifiche per il vaccino) e rendendo il nemico (le cellule tumorali) più vulnerabile.

L’Effetto Abscopale: Colpirne Uno per Eliminarne Due?

Una delle scoperte più elettrizzanti è stata l’osservazione dell’effetto abscopale. In un esperimento particolare, abbiamo impiantato tumori su entrambi i fianchi dei topi, ma ne abbiamo trattato solo uno (il “primario”). Ebbene, in alcuni casi, specialmente usando la combinazione di Shingrix con un peptide derivato dalla proteina tumorale E7, non solo il tumore trattato regrediva, ma anche quello non trattato sull’altro fianco! Questo suggerisce che l’attivazione immunitaria locale è così potente da generare una risposta sistemica capace di raggiungere e attaccare altri tumori a distanza. Immaginate le implicazioni per il trattamento delle metastasi!

Peptidi vs Vaccini Interi: Un Vantaggio Chiave?

Un tema ricorrente nei nostri risultati è che spesso l’iniezione di peptidi minimi (piccoli frammenti specifici delle proteine vaccinali) insieme a un adiuvante (come polyI:C o l’adiuvante AS01B contenuto in Shingrix) si è dimostrata più efficace dell’iniezione del vaccino intero, soprattutto per attivare le cellule T CD8+. Perché? Una possibile spiegazione è che i peptidi, essendo piccoli, sfuggono più facilmente all’interferenza degli anticorpi preesistenti e possono legarsi direttamente alle molecole MHC-I sulla superficie delle cellule (incluse quelle tumorali), presentandosi in modo ottimale alle cellule T CD8+ killer. Inoltre, non sembrano stimolare ulteriormente la produzione di anticorpi, il che potrebbe essere un vantaggio per trattamenti ripetuti. Al contrario, l’attivazione delle cellule T CD4+ sembrava funzionare bene anche con il vaccino intero (Shingrix), forse perché la presentazione degli antigeni alle CD4+ (via MHC-II) è meno influenzata dagli anticorpi o addirittura favorita. Questo ci ha portato a pensare che una combinazione ideale potrebbe essere usare un vaccino come Shingrix (che fornisce l’antigene per le CD4+ e un ottimo adiuvante, l’AS01B) insieme a peptidi specifici per le CD8+ (derivati dal vaccino o, ancora meglio, dal tumore stesso). E infatti, la combinazione di Shingrix + peptide L1 + peptide tumorale E7 è stata la più potente nel nostro modello, eliminando quasi tutti i tumori.

Orizzonti Futuri e Potenziale Rivoluzionario

Certo, siamo ancora in una fase preclinica, e i modelli animali, per quanto utili, non replicano perfettamente la complessità dei tumori umani spontanei che crescono lentamente in individui geneticamente diversi. Tuttavia, i risultati sono davvero promettenti e aprono scenari incredibili:

• Terapie “pronte all’uso”: Potremmo usare vaccini e peptidi già disponibili, sicuri e relativamente economici.
• Applicabilità ampia: L’approccio potrebbe funzionare per diversi tipi di tumore, senza bisogno di identificare prima antigeni tumorali specifici per ogni paziente (approccio “antigen-agnostic”).
• Potenziale per contesti a basse risorse: La relativa semplicità ed economicità lo rendono interessante per aree del mondo con accesso limitato a terapie complesse.
• Combinazioni potenti: Potrebbe essere combinato con altre terapie, come gli inibitori dei checkpoint immunitari, anche se nel nostro modello ha funzionato bene anche da solo.
• Nessuna resistenza da anticorpi neutralizzanti: A differenza di terapie basate su virus oncolitici, l’uso di peptidi non dovrebbe indurre anticorpi che ne bloccano l’efficacia in trattamenti ripetuti.

Stiamo già andando avanti: è partito uno studio clinico sponsorizzato dal National Cancer Institute su cani con tumori spontanei per valutare questo approccio in un contesto più vicino a quello umano. Questi studi ci daranno informazioni preziose su dosaggio, schedula, efficacia e tollerabilità, aprendo la strada, speriamo presto, a studi sull’uomo.

L’idea di riutilizzare armi che già abbiamo (i vaccini) per combattere un nemico così temibile come il cancro, attivando le nostre stesse difese in modo mirato e potente, è qualcosa che mi riempie di speranza. La strada è ancora lunga, ma ogni passo avanti in laboratorio ci avvicina a nuove, potenziali soluzioni per i pazienti. Continueremo a lavorare sodo su questa frontiera affascinante dell’immunoterapia!

Fonte: Springer