TRIP13: La Proteina che Svela i Segreti del Cancro e dell’Immunoterapia?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona molto nel campo della ricerca sul cancro: una proteina dal nome un po’ tecnico, TRIP13 (Thyroid hormone receptor-interacting protein 13), che sta emergendo come un personaggio chiave in molte storie tumorali. Magari non ne avete mai sentito parlare, ma credetemi, potrebbe diventare un nome importante nella lotta contro il cancro e nel personalizzare le terapie, specialmente l’immunoterapia.

Recentemente, insieme ad altri ricercatori, abbiamo condotto un’analisi “pan-cancer”, cioè abbiamo esaminato il ruolo di TRIP13 in tantissimi tipi diversi di tumore umano, sfruttando enormi database pubblici come The Cancer Genome Atlas (TCGA) e altri. L’obiettivo? Capire se questa proteina è legata alla prognosi dei pazienti (cioè a come andrà la loro malattia) e, soprattutto, se può aiutarci a prevedere chi risponderà meglio all’immunoterapia, una delle armi più promettenti che abbiamo oggi.

TRIP13: Un ospite (troppo) frequente nei tumori

La prima cosa che abbiamo notato, analizzando dati su dati, è che TRIP13 è spesso “sovraespressa”, cioè presente in quantità molto più elevate del normale, in una marea di tumori diversi. Parliamo di tumori della vescica (BLCA), del seno (BRCA), del colon-retto (COAD), dell’esofago (ESCA), della testa e collo (HNSC), del rene (KIRC e KIRP), del fegato (LIHC), del polmone (LUAD e LUSC), della prostata (PRAD), del retto (READ) e dell’utero (UCEC). E non solo a livello di mRNA (il “messaggero” che porta le istruzioni per costruire la proteina), ma anche a livello della proteina stessa, come confermato da analisi specifiche (CPTAC) e da esperimenti che abbiamo condotto in laboratorio su linee cellulari di tumore del rene (KIRC), del fegato (LIHC) e del pancreas (PAAD).

Abbiamo confrontato le cellule tumorali (come le 786-O per il rene, le MHCC-97H per il fegato e le PANC-1 per il pancreas) con le loro controparti sane (HK-2, L02, HPDE) e, zac!, i livelli di TRIP13 erano significativamente più alti nelle cellule cancerose. Anche le immagini di immunoistochimica e immunofluorescenza da database come l’Human Protein Atlas (HPA) hanno confermato questa tendenza: più TRIP13 nei tessuti tumorali rispetto a quelli normali, spesso localizzata nel nucleo della cellula. Insomma, sembra proprio che a molti tumori piaccia avere tanta TRIP13 in giro. Ma perché?

Un legame pericoloso: TRIP13 e la prognosi infausta

Qui le cose si fanno serie. Analizzando i dati di sopravvivenza dei pazienti, abbiamo scoperto una correlazione preoccupante: in ben otto tipi di cancro, alti livelli di TRIP13 sono associati a una prognosi peggiore. Questo significa che i pazienti con più TRIP13 nel loro tumore tendono ad avere una sopravvivenza globale (OS), libera da malattia (DFS), libera da progressione (PFS) o specifica per la malattia (DSS) inferiore. I tumori “incriminati” in cui questa associazione è risultata più evidente sono:

• Carcinoma adrenocorticale (ACC)
• Carcinoma renale a cellule cromofobe (KICH)
• Carcinoma renale papillare (KIRP)
• Glioma a basso grado (LGG)
• Carcinoma epatocellulare (LIHC)
• Adenocarcinoma polmonare (LUAD)
• Mesotelioma (MESO)
• Melanoma cutaneo (SKCM)

In pratica, in questi tumori, TRIP13 sembra agire come un fattore di rischio. Più ce n’è, peggio è per il paziente. Questo ci suggerisce che TRIP13 non è solo un passeggero, ma potrebbe avere un ruolo attivo nella progressione del tumore.

Mutazioni, instabilità e il ruolo nel microambiente tumorale

Ma non è solo la quantità di TRIP13 a contare. Abbiamo anche guardato alle sue alterazioni genetiche: mutazioni, amplificazioni (cioè quando ci sono troppe copie del gene). La frequenza di queste alterazioni varia molto tra i tumori, con picchi nel carcinoma polmonare a cellule squamose (LUSC) e nel carcinoma adrenocorticale (ACC). È interessante notare che, proprio nell’ACC, i pazienti con alterazioni nel gene TRIP13 avevano una prognosi significativamente peggiore rispetto a quelli con il gene “normale” (wild-type).

Inoltre, abbiamo esplorato il legame tra l’espressione di TRIP13 e due indicatori importanti per l’immunoterapia: il carico mutazionale del tumore (TMB) e l’instabilità dei microsatelliti (MSI). Un TMB elevato (tante mutazioni nel tumore) e un’alta MSI sono spesso associati a una migliore risposta all’immunoterapia. Abbiamo trovato che l’espressione di TRIP13 è correlata positivamente con TMB e MSI in diversi tumori (come ACC, LUAD, STAD, LIHC, KIRC per TMB; LUSC, STAD, UCEC, ACC per MSI). Questo quadro è complesso: da un lato alti livelli di TRIP13 sembrano negativi per la prognosi, dall’altro potrebbero essere associati a caratteristiche (alto TMB/MSI) che favoriscono l’immunoterapia. Un bel rompicapo!

Ci siamo poi chiesti come TRIP13 potesse influenzare il “campo di battaglia” attorno al tumore, cioè il microambiente tumorale, e in particolare le cellule immunitarie che lo infiltrano. I risultati suggeriscono che TRIP13 promuove l’infiltrazione di cellule endoteliali (che formano i vasi sanguigni) e di cellule staminali ematopoietiche. Un dato intrigante è emerso nel carcinoma renale a cellule chiare (KIRC): qui, le mutazioni di TRIP13 aumentavano significativamente l’infiltrazione di linfociti T CD8+ (i “soldati” principali del sistema immunitario contro i tumori), ma questo, paradossalmente, sembrava contribuire alla prognosi infausta. Forse queste cellule T non funzionano come dovrebbero? O forse TRIP13 influenza anche i “posti di blocco” immunitari (immune checkpoints)?

Abbiamo visto che l’espressione di TRIP13 è correlata all’espressione di diversi geni checkpoint in modo variabile a seconda del tipo di tumore. In alcuni (come ACC, LUSC, SKCM), alta TRIP13 si associa a più checkpoint (potenzialmente portando a immunosoppressione), mentre in altri (KIRC, LIHC, LUAD) sembra il contrario. Questo sottolinea come il ruolo di TRIP13 nel dialogo tra tumore e sistema immunitario sia specifico per ogni contesto.

I “compagni di merende” di TRIP13: CDC20, RAD1 e MAD2L1

Una proteina raramente lavora da sola. Usando analisi bioinformatiche (come il database STRING), abbiamo cercato i partner di TRIP13. Tre geni/proteine sono emersi come particolarmente interessanti perché interagiscono direttamente con TRIP13 e la loro espressione è fortemente correlata a quella di TRIP13: CDC20, RAD1 e MAD2L1. Cosa fanno questi tre? Sono tutti coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, il processo che controlla la divisione delle cellule. Sappiamo che un ciclo cellulare “sregolato” è alla base della crescita incontrollata dei tumori.

CDC20, in particolare, è già noto per essere un attore importante in molti tumori e un potenziale bersaglio terapeutico. Il fatto che lavori a braccetto con TRIP13 è molto suggestivo. Analisi di arricchimento funzionale (GO e KEGG) hanno confermato che TRIP13 e i suoi geni correlati sono fortemente implicati nei processi del ciclo cellulare mitotico. Questo rafforza l’idea che TRIP13 contribuisca alla tumorigenesi e alla proliferazione cellulare agendo su questi meccanismi fondamentali. Abbiamo anche costruito un modello predittivo basato su TRIP13 e CDC20 che si è dimostrato abbastanza efficace nel prevedere la sopravvivenza dei pazienti con ACC, sottolineando il ruolo cruciale di questa interazione.

TRIP13 come bussola per l’immunoterapia?

E arriviamo alla domanda cruciale: TRIP13 può aiutarci a capire chi risponderà all’immunoterapia? Abbiamo usato strumenti come il TIDE (Tumor Immune Dysfunction and Exclusion) per confrontare il valore predittivo di TRIP13 con quello di altri biomarcatori noti (come TMB, MSI, espressione di PD-L1/CD274, infiltrazione di CD8). I risultati sono promettenti! In 9 su 25 coorti di pazienti trattati con immunoterapia (ICB), l’espressione di TRIP13 da sola ha mostrato un’area sotto la curva (AUC) predittiva superiore a 0.5, un valore considerato indicativo di una certa capacità predittiva. In alcuni casi, TRIP13 è risultata paragonabile o persino migliore di TMB nel predire la risposta.

Non è una sfera di cristallo, ovviamente, e il suo valore predittivo è inferiore a quello di altri marcatori più complessi come TIDE stesso, ma è un segnale importante. Inoltre, abbiamo osservato che in coorti di pazienti con leucemia mieloide acuta (LAML) e cancro dell’utero (UCEC), una bassa infiltrazione di linfociti T citotossici (CTL), i killer del sistema immunitario, era associata a una prognosi peggiore, specialmente nei pazienti con alta espressione di TRIP13. Questo suggerisce che TRIP13 potrebbe influenzare la capacità dei CTL di fare il loro lavoro.

Cosa ci portiamo a casa?

Questa nostra analisi pan-cancer, la prima a esplorare così a fondo il legame tra TRIP13 e l’immunoterapia, ci dice diverse cose importanti:

• TRIP13 è spesso sovraespressa nei tumori ed è legata a una prognosi infausta in diversi tipi di cancro (specialmente ACC, KIRC, KIRP, LGG, LIHC, LUAD, MESO, SKCM).
• Le alterazioni genetiche di TRIP13 e la sua correlazione con TMB e MSI suggeriscono un suo coinvolgimento nella risposta immunitaria.
• TRIP13 modula il microambiente tumorale e l’infiltrazione immunitaria, anche se in modi diversi a seconda del tumore.
• Lavora insieme a proteine chiave del ciclo cellulare come CDC20, contribuendo probabilmente alla crescita tumorale.
• Mostra un potenziale come nuovo biomarcatore per predire, almeno in parte, l’efficacia dell’immunoterapia.

Certo, la strada è ancora lunga. Questi risultati, basati principalmente su analisi bioinformatiche, necessitano di conferme sperimentali robuste per capire i meccanismi precisi e validare l’utilità clinica di TRIP13. Ma aver identificato questa proteina come un possibile regolatore della progressione tumorale, della prognosi e della risposta all’immunoterapia apre scenari affascinanti per la medicina di precisione. Potremmo un giorno usare i livelli di TRIP13 per scegliere la terapia migliore per ogni paziente? È presto per dirlo, ma la ricerca va avanti, e TRIP13 è sicuramente un nome da tenere d’occhio!

Fonte: Springer