Trimetazidina vs Olanzapina: Una Nuova Speranza per la Cognizione nella Schizofrenia?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi sta davvero a cuore e che potrebbe aprire scenari interessanti nel trattamento di una patologia complessa come la schizofrenia. Sapete, la schizofrenia non è solo allucinazioni o deliri, i cosiddetti sintomi “positivi”. C’è un lato più nascosto, ma altrettanto invalidante, fatto di sintomi “negativi” e, soprattutto, di disfunzioni cognitive: difficoltà di memoria, attenzione, problem-solving. E qui casca l’asino, perché i farmaci antipsicotici attuali, come l’olanzapina, sono bravini sui sintomi positivi, ma su quelli negativi e cognitivi… beh, diciamo che i risultati sono un po’ controversi e non sempre entusiasmanti. Anzi, a volte possono pure peggiorare le cose con effetti collaterali come sedazione o problemi metabolici.

Il Ruolo dell’Esercizio Fisico e il Problema della Sedentarietà

Da tempo sappiamo che l’esercizio fisico fa miracoli per il cervello, anche nei pazienti schizofrenici, migliorando proprio quelle funzioni cognitive che i farmaci faticano a toccare. Come fa? Durante l’attività fisica, i nostri muscoli rilasciano delle sostanze chiamate miochine. Una di queste, l’irisina, sembra essere una vera superstar: attraversa la barriera che protegge il nostro cervello (la barriera emato-encefalica) e lì stimola la produzione di BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), una molecola fondamentale per la plasticità sinaptica, la memoria e la nascita di nuovi neuroni. In più, l’irisina ha proprietà antiossidanti. Figo, no?

Il problema è che spesso chi soffre di schizofrenia fatica a fare attività fisica regolare. Un po’ per la malattia stessa, un po’ perché sembra esserci una disfunzione nei mitocondri (le “centrali energetiche” delle cellule) dei loro muscoli scheletrici, e magari anche a causa degli effetti di alcuni farmaci. E qui entra in gioco la nostra protagonista: la trimetazidina.

Trimetazidina: Un Farmaco “Mima-Esercizio”?

La trimetazidina (TMZ) è un farmaco conosciuto per proteggere i mitocondri e migliorare la loro funzione, soprattutto in condizioni di scarso ossigeno (ischemia). Ma la cosa che ci ha incuriosito è che sembra attivare proprio quel percorso (il PGC1-α) che nei muscoli porta al rilascio di irisina, un po’ come fa l’esercizio fisico! Tanto che è stata addirittura vietata negli sport agonistici perché migliora la resistenza. E allora ci siamo chiesti: e se la trimetazidina potesse offrire benefici simili all’esercizio fisico, bypassando la necessità di farlo, proprio in quei pazienti che non riescono? Potrebbe essere un’alternativa o un’aggiunta interessante all’olanzapina (OLZ), l’antipsicotico standard?

Il Nostro Studio: Topolini, Ketamina e Due Farmaci a Confronto

Per vederci chiaro, abbiamo messo in piedi uno studio comparativo su topolini. Abbiamo usato la ketamina a basse dosi per indurre nei topi un comportamento che “mimasse” alcuni aspetti della psicosi umana, inclusi i deficit cognitivi e i cambiamenti comportamentali. Poi abbiamo diviso i nostri piccoli amici in gruppi: alcuni hanno ricevuto solo la ketamina, altri la ketamina più l’olanzapina, altri ancora la ketamina più la trimetazidina. Ovviamente, c’erano anche gruppi di controllo sani.

Cosa abbiamo misurato?

• Comportamenti “psicotici” (stereotipie, aumento dell’attività esplorativa verticale o “rearing”).
• Funzioni cognitive (usando il classico test del labirinto acquatico di Morris, che valuta la memoria spaziale).
• Forza muscolare (con un test di presa invertita).
• Livelli di irisina nel sangue.
• Marcatori nel cervello (ippocampo, un’area chiave per la memoria): BDNF (il fattore neurotrofico), MDA (un indicatore di stress ossidativo), e altri antiossidanti come SOD, catalasi e GSH.
• Marcatori nei muscoli: l’espressione di PGC1-α e dei suoi “collaboratori” (NRF1, TFAM), per capire se i mitocondri muscolari venivano attivati.

Sintomi psicotici: Olanzapina in testa, ma Trimetazidina non sfigura

Come ci aspettavamo, la ketamina ha indotto nei topi comportamenti anomali simili alla psicosi. L’olanzapina è stata molto efficace nel ridurre questi comportamenti, confermando il suo ruolo di antipsicotico. Anche la trimetazidina ha mostrato un effetto positivo, sebbene un po’ meno marcato rispetto all’olanzapina su questi specifici sintomi.

Funzioni cognitive: Qui Trimetazidina fa la differenza!

Ed ecco la parte più succosa. Nel test del labirinto acquatico, i topi trattati con ketamina erano decisamente in difficoltà a imparare e ricordare dove fosse la piattaforma nascosta. L’olanzapina ha portato solo a un modesto miglioramento. La trimetazidina, invece, ha fatto faville! I topi trattati con TMZ e ketamina hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore delle funzioni cognitive rispetto a quelli trattati con OLZ e ketamina. Imparavano più in fretta e passavano più tempo nella zona giusta della vasca, segno di una memoria migliore.

Forza muscolare: Un risultato inaspettato

Qui abbiamo avuto una sorpresa. Sia la ketamina da sola che la combinazione ketamina + olanzapina hanno ridotto la forza muscolare dei topi nel test di presa. Al contrario, i topi trattati con trimetazidina e ketamina hanno mostrato un aumento della forza muscolare rispetto al gruppo solo ketamina. Sembra proprio che l’olanzapina possa avere un impatto negativo sulla funzione muscolare, mentre la trimetazidina la migliori.

Dentro il cervello e nei muscoli: Cosa succede a livello molecolare?

Andando a vedere cosa succedeva a livello biochimico e genetico, abbiamo capito meglio il perché di questi risultati.

• Stress Ossidativo e BDNF nell’Ippocampo: La ketamina aumentava lo stress ossidativo (più MDA, meno antiossidanti come SOD, catalasi, GSH) e riduceva i livelli di BDNF. Sia la TMZ che l’OLZ riducevano l’MDA, ma la TMZ era significativamente più efficace nel farlo e, soprattutto, nell’aumentare i livelli degli antiossidanti endogeni e del prezioso BDNF. L’effetto dell’OLZ su questi parametri era molto più limitato.
• Mitocondri Muscolari e Irisina: Qui la differenza è stata netta. La ketamina e l’olanzapina (anche da sola) riducevano l’espressione di PGC1-α e dei suoi geni target (NRF1, TFAM) nel muscolo, indicatori di una ridotta funzione mitocondriale. Di conseguenza, anche i livelli di irisina nel sangue erano bassi. La trimetazidina, al contrario, aumentava significativamente l’espressione di PGC1-α, NRF1 e TFAM nei muscoli, e questo si traduceva in un netto aumento dei livelli di irisina nel plasma!

E la cosa più bella? Abbiamo trovato una correlazione forte e positiva: più alti erano i livelli di irisina nel sangue (grazie alla TMZ), più alti erano i livelli di BDNF nell’ippocampo e più bassi i livelli di stress ossidativo (MDA). Sembra proprio esserci un dialogo diretto muscolo-cervello mediato dall’irisina!

Trimetazidina: Un “personal trainer” in pillola?

Questi risultati sono davvero affascinanti. Sembra che la trimetazidina possa agire un po’ come un “mimetico dell’esercizio fisico”. Stimolando i mitocondri muscolari e aumentando il rilascio di irisina, riesce a migliorare la funzione cognitiva e a proteggere il cervello dallo stress ossidativo, proprio come farebbe una bella sessione di allenamento. L’olanzapina, pur essendo efficace sui sintomi psicotici, non solo non fa lo stesso, ma sembra addirittura peggiorare la funzione mitocondriale muscolare, il che potrebbe spiegare in parte i suoi scarsi effetti sulla cognizione e forse anche la ridotta capacità di esercizio osservata in alcuni pazienti che la assumono.

Implicazioni e Prossimi Passi

Cosa significa tutto questo? Beh, siamo ancora nel campo della ricerca pre-clinica sui topi, quindi calma e gesso. Però, i risultati suggeriscono che la trimetazidina potrebbe avere un potenziale enorme come terapia aggiuntiva agli antipsicotici standard per affrontare specificamente i deficit cognitivi nella schizofrenia. Potrebbe essere particolarmente utile per quei pazienti che faticano a seguire programmi di esercizio fisico.

Certo, ci sono limiti: abbiamo usato una sola dose, lo studio è a breve termine e solo su topi maschi. Servono assolutamente studi clinici sull’uomo per confermare questi benefici, testare diverse dosi, valutarne la sicurezza a lungo termine e vedere come si comporta in combinazione con altri antipsicotici o terapie. Bisognerà anche vedere se funziona allo stesso modo nelle donne.

In conclusione, questo studio apre uno spiraglio intrigante. La trimetazidina, agendo sulla connessione muscolo-cervello attraverso l’irisina, sembra offrire una strategia promettente e diversa per contrastare i problemi cognitivi della schizofrenia, andando oltre quello che possono fare farmaci come l’olanzapina. Chissà che in futuro non possa diventare un alleato prezioso per migliorare davvero la qualità di vita di tante persone. Staremo a vedere!

Fonte: Springer