Cancro Colon-retto: Perché l’Immunoterapia Funziona Meglio all’Inizio? Svelato il Ruolo delle Strutture Linfoidi Terziarie (TLS)

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante all’interno del nostro corpo, più precisamente nel campo di battaglia che si crea quando il cancro del colon-retto (CRC) incontra il nostro sistema immunitario. C’è un aspetto che mi ha sempre incuriosito e che la ricerca sta finalmente iniziando a svelare: perché l’immunoterapia, in particolare quella basata sugli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), sembra funzionare decisamente meglio negli stadi precoci di questa malattia rispetto a quelli avanzati? E questo, attenzione, sembra valere indipendentemente dallo stato microsatellitare del tumore (quelle sigle come dMMR/MSI-H o pMMR/MSS che sentiamo spesso).

Sembra quasi che il tumore, crescendo e diventando più “esperto”, impari a difendersi meglio, a creare un ambiente a lui più favorevole. E qui entrano in gioco due protagonisti chiave: il microambiente tumorale (TME) e delle strutture misteriose ma potentissime chiamate strutture linfoidi terziarie (TLS).

Il Microambiente Tumorale: Un Campo di Battaglia che Cambia nel Tempo

Immaginate il TME come l’ecosistema in cui vive il tumore. Non ci sono solo le cellule cancerose, ma un’intera comunità di altre cellule: immunitarie, fibroblasti, cellule dei vasi sanguigni… un vero e proprio quartiere! Quello che stiamo scoprendo è che la composizione e l’attività di questo “quartiere” cambiano drasticamente man mano che il tumore progredisce da uno stadio iniziale a uno avanzato.

Utilizzando tecnologie pazzesche come il sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNA-seq), che ci permette di spiare cosa fa ogni singola cellula, abbiamo potuto creare delle mappe dettagliatissime di questo ambiente. E cosa abbiamo visto? Beh, le differenze sono notevoli!

Nei tumori precoci, il TME è spesso più “caldo”, immunologicamente parlando. Troviamo una maggiore abbondanza di guerrieri del sistema immunitario, come i linfociti T (sia CD4+ che CD8+) e i linfociti B. Queste cellule sono lì per combattere, e spesso ci riescono egregiamente nelle fasi iniziali.

Nei tumori avanzati, invece, la situazione si ribalta. Il TME tende a diventare più “freddo”, più ostile alle cellule immunitarie combattenti. Aumentano le cellule che possono favorire il tumore, come i fibroblasti e le cellule endoteliali (quelle dei vasi sanguigni, che il tumore sfrutta per nutrirsi e diffondersi), e soprattutto, le cellule immunitarie presenti sembrano perdere energia, diventano “esauste”. Pensate a soldati stanchi dopo una lunga battaglia: è più difficile che rispondano efficacemente a nuovi ordini, come quelli dati dall’immunoterapia.

Le Strutture Linfoidi Terziarie (TLS): Centri di Addestramento Immunitario nel Tumore

E qui arriviamo alle TLS. Cosa sono? Immaginatele come delle piccole basi operative, dei centri di addestramento che il sistema immunitario costruisce direttamente vicino al fronte, cioè vicino al tumore. Non sono organi linfoidi “ufficiali” come i linfonodi, ma si formano lì dove serve, in risposta a un’infiammazione cronica o, appunto, a un tumore. Dentro queste TLS, le cellule immunitarie si incontrano, si scambiano informazioni, si organizzano e lanciano attacchi mirati contro le cellule cancerose. Sono fondamentali!

La nostra analisi ha rivelato qualcosa di veramente interessante:

• Nei tumori del colon-retto precoci, non solo ci sono più TLS, ma queste strutture sono spesso più mature. Mature significa che sono ben organizzate, con aree distinte per i linfociti B e T, un po’ come un linfonodo in miniatura, con tanto di “centri germinativi” (GC), le vere fucine dove si affinano le armi immunitarie (gli anticorpi).
• Nei tumori avanzati, invece, le TLS sono meno numerose e spesso immature, meno organizzate, come basi operative improvvisate e poco efficienti.

Questa differenza di numero e, soprattutto, di qualità delle TLS potrebbe essere una delle chiavi per capire la diversa risposta all’immunoterapia. Una TLS matura è un motore potente per la risposta immunitaria anti-tumorale.

I Protagonisti Cellulari: Chi Fa Cosa nelle TLS?

Scendendo ancora più nel dettaglio, grazie all’analisi a singola cellula, abbiamo identificato dei cambiamenti funzionali specifici in alcune popolazioni cellulari cruciali per le TLS:

* Linfociti T CD4+ Follicolari Helper (Tfh): Questi sono i “direttori d’orchestra” dei centri germinativi nelle TLS. Aiutano i linfociti B a produrre anticorpi migliori e più specifici. Nei tumori precoci, abbiamo trovato più cellule Tfh e, cosa importantissima, queste cellule mostravano caratteristiche tipiche di quelle attive nei centri germinativi (GC Tfh). Sembrano più “sul pezzo”, pronte a coordinare la risposta. Nei tumori avanzati, la loro presenza e questa loro specifica funzionalità sembrano diminuire.
* Linfociti B del Centro Germinativo (BGC): Sono i partner principali delle cellule Tfh. Ricevono aiuto per maturare e diventare fabbriche di anticorpi potentissime. Anche le cellule BGC sono risultate più abbondanti nei tumori precoci e mostravano una forte correlazione con la presenza delle Tfh.
* Linfociti T CD8+ Esausti (Tex): Questi sono i soldati d’assalto, quelli che dovrebbero uccidere direttamente le cellule tumorali. Purtroppo, nel TME possono diventare “esausti”. Tuttavia, abbiamo notato una cosa sorprendente: nei tumori precoci, anche le cellule CD8+ Tex sembravano mantenere una maggiore capacità “effettrice” (cioè di combattere) rispetto a quelle dei tumori avanzati. E, cosa cruciale, esprimevano livelli più alti di una molecola chiamata CXCL13.

L’Importanza delle Interazioni: CXCL13 e il Dialogo CD40-CD40L

Perché CXCL13 è importante? Perché è una chemochina, una sorta di “segnale GPS” che attira i linfociti B e anche le cellule Tfh nel posto giusto per formare le TLS. Quindi, i CD8+ Tex dei tumori precoci, pur essendo sulla via dell’esaurimento, contribuiscono attivamente a costruire le basi operative (TLS) chiamando a raccolta i rinforzi giusti!

Ma non basta radunare le truppe, bisogna anche farle comunicare efficacemente. Abbiamo scoperto che un’altra interazione chiave, quella tra la molecola CD40L (presente sulle Tfh attivate) e il suo recettore CD40 (sulle cellule BGC), è significativamente più forte nei tumori precoci. Questo “dialogo” molecolare è fondamentale per attivare le cellule B, farle proliferare, migliorare i loro anticorpi e, in definitiva, far maturare le TLS rendendole pienamente funzionali. Nei tumori avanzati, questo dialogo sembra affievolirsi, contribuendo all’immaturità delle TLS e alla minore efficacia della risposta immunitaria.

Cosa Significa Tutto Questo per l’Immunoterapia?

Mettendo insieme i pezzi, emerge un quadro più chiaro. Il successo dell’immunoterapia negli stadi precoci del CRC potrebbe dipendere da questo TME più “caldo” e, in particolare, dalla presenza di numerose TLS mature e funzionali. Queste strutture, alimentate dall’azione concertata di cellule come le CD8+ Tex (che producono CXCL13) e dall’intenso dialogo tra Tfh e BGC (via CD40-CD40L), orchestrano una risposta immunitaria più vigorosa che l’immunoterapia riesce a potenziare ulteriormente.

Negli stadi avanzati, il TME diventa più ostile, le cellule immunitarie sono più esauste, le TLS sono poche e immature, e le interazioni chiave come CD40-CD40L si indeboliscono. In questo scenario, è come se l’immunoterapia avesse meno “appigli”, meno leve efficaci su cui agire.

Questo studio, pur con i suoi limiti (come la necessità di confermare alcuni dati su coorti più ampie e con esperimenti molecolari specifici), ci apre gli occhi sulle dinamiche immunitarie complesse che cambiano durante la progressione del cancro. Non solo ci aiuta a capire perché l’immunoterapia funzioni diversamente, ma ci suggerisce anche nuove strade per il futuro. Potremmo pensare a strategie per “riscaldare” il TME dei tumori avanzati? O magari per indurre la formazione di TLS mature o potenziare l’interazione CD40-CD40L?

È un campo di ricerca in rapidissima evoluzione, ed è incredibilmente stimolante vedere come stiamo imparando a decifrare i messaggi nascosti nelle interazioni tra tumore e sistema immunitario. La speranza è che queste conoscenze si traducano presto in terapie più efficaci per tutti i pazienti, indipendentemente dallo stadio della malattia.

Fonte: Springer