Tianeptina: L’Antidepressivo che ‘Parla’ con i Nostri Neuroni Affamati?

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo microscopico del nostro cervello, parlando di depressione, di un farmaco un po’ particolare chiamato tianeptina, e di come potrebbe interagire con i nostri neuroni in modi che stiamo solo iniziando a capire.

La depressione, lo sappiamo, è un osso duro. Colpisce milioni di persone, è spesso cronica e non sempre risponde bene alle cure. Gli antidepressivi più comuni, come gli SSRI, agiscono principalmente sui neurotrasmettitori come la serotonina. Ma c’è un problema: non funzionano per tutti e spesso ci mettono settimane, se non mesi, a fare effetto. Questo ci dice che forse c’è dell’altro sotto, meccanismi più complessi che ancora non afferriamo completamente.

Alla Ricerca di Nuovi Meccanismi: Entra in Scena mTORC1

Negli ultimi tempi, la ricerca si è concentrata molto sulla neuroplasticità, la capacità del cervello di modificarsi, e su un complesso proteico chiamato mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1). Pensate a mTORC1 come a un direttore d’orchestra all’interno delle cellule: regola la crescita, il metabolismo e un processo fondamentale chiamato autofagia.

L’autofagia è una specie di “servizio di pulizia” cellulare. Quando una cellula è stressata o a corto di nutrienti, l’autofagia si attiva per smantellare e riciclare componenti danneggiati o inutili, fornendo energia e mantenendo la cellula in salute. È un equilibrio delicato: troppa o troppo poca autofagia può essere dannosa, specialmente nei neuroni, ed è stata collegata a malattie neurodegenerative.

mTORC1 e autofagia sono strettamente legati:

• Quando ci sono nutrienti e fattori di crescita (condizioni favorevoli), mTORC1 è attivo, promuove la crescita e inibisce l’autofagia.
• Quando mancano nutrienti o c’è stress, mTORC1 si spegne, e questo attiva l’autofagia.

Recentemente, si è scoperto che alcuni antidepressivi, come la ketamina, sembrano funzionare proprio attivando mTORC1 e influenzando la neuroplasticità. E questo ci porta alla nostra protagonista: la tianeptina.

Tianeptina: Un Antidepressivo Diverso?

La tianeptina è usata da tempo, ma il suo meccanismo d’azione è sempre stato un po’ un mistero, diverso da quello degli SSRI. Alcuni studi suggeriscono che possa influenzare la neuroplasticità e persino l’autofagia neuronale. Visto il ruolo cruciale di mTORC1 e le scoperte sulla ketamina, ci siamo chiesti: e se la tianeptina agisse proprio su questa via, mTORC1 e autofagia?

Il Nostro Esperimento: Neuroni “Affamati” e Tianeptina

Per capirci qualcosa di più, abbiamo condotto uno studio su neuroni primari dell’ippocampo di ratto (l’ippocampo è un’area cerebrale cruciale per memoria e umore). Abbiamo messo questi neuroni in condizioni di “stress nutrizionale”, togliendo loro un supplemento vitale chiamato B27, che normalmente li aiuta a crescere sani. Questa privazione di B27 simula una condizione di stress e, come ci aspettavamo, ha attivato l’autofagia nei neuroni.

Abbiamo misurato diversi “marcatori” dell’autofagia:

• ULK1 fosforilato: La sua diminuzione indica attivazione dell’autofagia (e inibizione di mTORC1).
• Beclin 1 e LC3B-II/I: Il loro aumento è segno di formazione di autofagosomi (le “sacche” che raccolgono il materiale da riciclare).
• p62: Una proteina che viene degradata durante l’autofagia; la sua diminuzione indica un aumento del processo.
• Puncta LC3B: Osservando le cellule al microscopio, si vedono dei puntini fluorescenti (puncta) che corrispondono agli autofagosomi; più puntini, più autofagia.

Come previsto, la privazione di B27 ha causato: diminuzione di ULK1 fosforilato, aumento di Beclin 1 e LC3B-II/I, diminuzione di p62 e aumento dei puncta LC3B. Insomma, l’autofagia era decisamente in corso. Abbiamo anche visto che la privazione di B27 riduceva l’attività di mTORC1 (misurata dalla sua fosforilazione).

L’Effetto Sorprendente della Tianeptina

A questo punto, abbiamo trattato i neuroni “affamati” con diverse dosi di tianeptina (da 1 a 100 µM) per 3 giorni. E qui arriva il bello! La tianeptina, specialmente alla dose più alta (100 µM), ha fatto l’esatto contrario di quello che faceva la privazione di B27:

• Ha aumentato la fosforilazione di mTORC1 (cioè lo ha riattivato!).
• Ha invertito i cambiamenti nei marcatori dell’autofagia: ha aumentato ULK1 fosforilato, diminuito Beclin 1 e LC3B-II/I, aumentato p62 e ridotto il numero di puncta LC3B.

In pratica, la tianeptina sembrava attenuare l’autofagia indotta dallo stress nutrizionale, agendo proprio sulla via di mTORC1.

La Prova del Nove: Bloccare mTORC1 con Rapamicina

Per essere sicuri che l’effetto della tianeptina sull’autofagia passasse proprio da mTORC1, abbiamo usato un “asso nella manica”: la rapamicina. La rapamicina è un noto inibitore di mTORC1. Abbiamo pre-trattato i neuroni con rapamicina prima di aggiungere la tianeptina.

Il risultato? La rapamicina ha bloccato gli effetti della tianeptina! Ha impedito alla tianeptina di aumentare la fosforilazione di mTORC1 e di invertire i cambiamenti nei marcatori dell’autofagia (LC3B-II/I e p62). Questa è una prova abbastanza forte che la tianeptina modula l’autofagia neuronale proprio agendo sulla via di segnalazione di mTORC1.

Cosa Significa Tutto Questo?

Questi risultati sono davvero intriganti! Suggeriscono che la tianeptina potrebbe avere un meccanismo d’azione antidepressivo nuovo o complementare a quelli conosciuti, che coinvolge la regolazione fine dell’autofagia neuronale attraverso mTORC1. Potrebbe essere che, in condizioni di stress (come forse accade nella depressione), l’autofagia diventi eccessiva o disregolata, e la tianeptina intervenga per riportare un po’ di equilibrio, proteggendo i neuroni.

Ovviamente, siamo ancora all’inizio. Questo è uno studio in vitro, su cellule isolate. Bisogna essere cauti:

• Il modello in coltura non replica la complessità del cervello intero, con le interazioni tra neuroni, cellule gliali e altri fattori.
• Non sappiamo ancora se questo meccanismo contribuisca direttamente agli effetti antidepressivi della tianeptina negli esseri umani. Serviranno studi su modelli animali di depressione.
• Abbiamo misurato i marcatori, ma per capire veramente il “flusso” autofagico (quanto materiale viene effettivamente degradato) serviranno tecniche più avanzate.

Nonostante i limiti, penso che questo studio apra una finestra interessante. Capire come farmaci come la tianeptina interagiscono con vie cellulari fondamentali come mTORC1 e l’autofagia potrebbe non solo svelare i misteri della depressione, ma anche aprire la strada a nuove strategie terapeutiche mirate. È un campo di ricerca in pieno fermento, e non vedo l’ora di scoprire cosa ci riserverà il futuro!

Fonte: Springer