Testosterone e Dolori Articolari: È Lui il Colpevole Nascosto dell’Artrosi? La Genetica Risponde!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che potrebbe sorprendervi. Quando pensiamo ai dolori articolari, all’artrosi (OA), quella fastidiosa malattia degenerativa che colpisce le nostre giunture, raramente ci viene in mente il testosterone. Eppure, sembra che questo ormone, spesso associato alla vitalità maschile ma presente e importante anche nelle donne, possa avere un ruolo più subdolo di quanto immaginassimo.

Recentemente mi sono imbattuto in uno studio affascinante che ha usato un metodo investigativo potentissimo, la randomizzazione mendeliana (MR) bidirezionale, per scavare a fondo nella relazione tra i livelli di testosterone “biodisponibile” (quello effettivamente utilizzabile dal nostro corpo) e l’artrosi. L’obiettivo? Capire se c’è un vero legame di causa-effetto, e in quale direzione va. Insomma, il testosterone aumenta il rischio di artrosi, o è l’artrosi a influenzare i livelli di testosterone? Preparatevi, perché i risultati sono intriganti!

Cos’è l’Artrosi e Perché Sospettare del Testosterone?

Prima di tuffarci nello studio, rinfreschiamoci la memoria. L’artrosi è una patologia cronica che logora la cartilagine delle articolazioni, causando dolore, gonfiore e difficoltà di movimento. Sappiamo che fattori come l’obesità, i traumi passati e lo stile di vita giocano un ruolo, ma la verità è che la sua incidenza rimane alta anche evitandoli. La prevenzione della degenerazione cartilaginea è la chiave, ma mancano ancora biomarcatori affidabili per prevederla [9, 10].

Qui entra in gioco il testosterone. Studi precedenti avevano già notato associazioni: ad esempio, terapie ormonali sostitutive sembravano ridurre i tassi di sostituzione articolare [11], suggerendo un coinvolgimento degli steroidi sessuali. Il testosterone, prodotto principalmente nei testicoli maschili e nelle ovaie femminili, viaggia nel sangue legato a una proteina (SHBG) e agisce su vari tessuti [12]. È cruciale per la crescita e il mantenimento delle funzioni corporee [13, 14].

Ma cosa c’entra con le articolazioni? Beh, sorpresa: nelle cellule della cartilagine, nel tessuto sinoviale e nelle ossa delle nostre ginocchia (sia maschili che femminili!) sono presenti recettori per gli androgeni [18]. Questo significa che le nostre articolazioni “ascoltano” il testosterone! Inoltre, il testosterone può influenzare la massa muscolare e la distribuzione del grasso corporeo (fattori legati all’obesità, un noto fattore di rischio per l’OA) e sembra avere effetti antinfiammatori e protettivi sulle cellule [17, 19, 20]. Poteva esserci un legame causale? Era ora di indagare seriamente.

La Randomizzazione Mendeliana: Un Detective Genetico

Per capire se il testosterone *causa* l’artrosi (o viceversa), non basta osservare un’associazione. Potrebbero esserci altri fattori nascosti (confondenti) che influenzano entrambi, o magari la relazione è inversa. Qui entra in scena la Randomizzazione Mendeliana (MR). Immaginatela come un modo per usare la lotteria naturale della genetica. Alla nascita, ognuno di noi riceve varianti genetiche (chiamate SNP) in modo casuale. Alcune di queste varianti influenzano, ad esempio, i nostri livelli naturali di testosterone.

L’idea geniale dell’MR è usare queste varianti genetiche come “strumenti”. Se una variante genetica influenza *solo* i livelli di testosterone e non è legata ad altri fattori confondenti (come lo stile di vita) e, inoltre, vediamo che chi ha quella variante ha anche un rischio diverso di artrosi, allora possiamo sospettare fortemente un legame causale diretto tra testosterone e artrosi. È come un esperimento naturale che aggira molti dei problemi degli studi osservazionali [20].

Questo studio ha fatto proprio questo, e in modo bidirezionale:

1. Ha verificato se le varianti genetiche legate a livelli più alti/bassi di testosterone biodisponibile fossero associate a un maggior/minor rischio di artrosi (Testosterone -> OA).
2. Ha verificato se le varianti genetiche legate a un maggior/minor rischio di artrosi fossero associate a livelli diversi di testosterone biodisponibile (OA -> Testosterone).

Per farlo, hanno usato dati genetici giganteschi (GWAS) da centinaia di migliaia di persone di origine europea [22].

I Risultati: Cosa Ci Dice la Genetica?

Ebbene, tenetevi forte. L’analisi MR “in avanti” (Testosterone -> OA) ha dato un risultato significativo. È emerso che avere livelli geneticamente più alti di testosterone biodisponibile è associato a un leggero aumento del rischio di sviluppare artrosi (OR = 1.01, con un intervallo di confidenza al 95% tra 1.00 e 1.02, e un P-value di 0.02). L’Odds Ratio (OR) di 1.01 significa che per ogni aumento “standard” nei livelli di testosterone (determinato geneticamente), il rischio di OA aumenta dell’1%. Non è un aumento enorme, ma è statisticamente significativo e suggerisce una causalità.

E l’analisi inversa (OA -> Testosterone)? Qui, le cose cambiano. Lo studio non ha trovato prove che avere una predisposizione genetica all’artrosi influenzi causalmente i livelli di testosterone biodisponibile (P = 0.78).

Quindi, il verdetto della genetica, secondo questo studio, è: sembra proprio che siano i livelli di testosterone a influenzare il rischio di artrosi, e non il contrario.

Gli autori hanno anche eseguito una serie di test di sensibilità (come il test di eterogeneità, il test di pleiotropia orizzontale e il metodo Leave-One-Out) per assicurarsi che i risultati fossero robusti e non dovuti a “errori” metodologici o a confondenti genetici non considerati. E i risultati hanno retto, confermando l’affidabilità della scoperta [Fig. 2, Fig. 3, Tabelle Supplementari].

Ma Come Fa il Testosterone a Influenzare le Articolazioni?

Ok, abbiamo una freccia causale che va dal testosterone all’artrosi. Ma qual è il meccanismo? Lo studio non può dirlo con certezza, ma la discussione riprende alcuni punti biologici interessanti:

• Azione diretta: Come detto, ci sono recettori per gli androgeni nelle cellule articolari. Il testosterone potrebbe agire direttamente su queste cellule, influenzando il metabolismo della cartilagine.
• Conversione in estrogeni: Il testosterone può essere convertito in estradiolo (un tipo di estrogeno) tramite un enzima chiamato aromatasi. Anche gli estrogeni hanno recettori nelle articolazioni e giocano un ruolo complesso (generalmente protettivo) sulla cartilagine [24, 25, 34]. Alterazioni in questo equilibrio potrebbero contribuire all’OA. Livelli “normali” di testosterone ma una carenza di aromatasi, ad esempio, potrebbero portare a bassi estrogeni e degenerazione cartilaginea [36].
• Effetti indiretti: Il testosterone influenza la massa muscolare e il grasso corporeo. Muscoli più forti possono proteggere le articolazioni, mentre l’obesità è un fattore di rischio. Inoltre, il testosterone ha effetti anti-infiammatori [17, 40, 41].

È interessante notare che ricerche precedenti davano risultati contrastanti: alcuni studi associavano bassi livelli di testosterone a OA della mano [38], altri livelli più alti a cartilagine più spessa [39], e altri ancora (incluso un altro studio MR [15]) trovavano, come questo, un’associazione positiva tra testosterone e rischio di OA (soprattutto dell’anca). La relazione è evidentemente complessa e potrebbe dipendere dal tipo di articolazione, dal sesso, dall’età e da altri fattori. Questo studio, focalizzato sul testosterone *biodisponibile* e sull’OA *generale*, aggiunge un tassello importante al puzzle.

Limiti e Prospettive Future: La Strada è Ancora Lunga

Come ogni studio scientifico, anche questo ha i suoi limiti. I dati provenivano principalmente da popolazioni di origine europea, quindi non sappiamo se questi risultati valgono per tutti [Limitazione 1]. Inoltre, i dati provenivano da database pubblici raccolti in anni specifici (2018-2020), e potrebbero esserci differenze tra coorti che influenzano la generalizzabilità [Limitazione 2]. Non è stato possibile fare analisi per sottogruppi (es. per sesso o tipo specifico di OA) [Limitazione 3]. E, come detto, lo studio identifica una causa genetica, ma non svela il meccanismo biologico preciso [Limitazione 4].

Nonostante ciò, questa ricerca è preziosa. Ci dice che, dal punto di vista genetico, il testosterone biodisponibile sembra essere un fattore causale nel rischio di sviluppare artrosi. Questo apre strade interessanti:

• Potrebbe aiutare a identificare persone a maggior rischio?
• Potrebbero esserci geni legati al testosterone utilizzabili come biomarcatori per l’OA?
• Comprendere meglio questo legame potrebbe portare a nuove strategie di prevenzione o trattamento?

Serviranno sicuramente altre ricerche, magari includendo popolazioni più diverse e approfondendo i meccanismi biologici. Gli autori stessi auspicano studi futuri su dati multi-etnici e un focus sull’identificazione di biomarcatori specifici legati ai livelli di testosterone nell’OA.

In conclusione, sembra che il testosterone, questo ormone dalle mille sfaccettature, abbia un ruolo diretto, anche se modesto, nell’aumentare il rischio di artrosi. Una scoperta che ci ricorda quanto sia complessa la biologia del nostro corpo e quanto ancora abbiamo da imparare sulle malattie comuni come l’artrosi. Chissà quali altre sorprese ci riserva la ricerca genetica!

Fonte: Springer