Tumore al Seno: E se potessimo prevedere una recidiva tardiva con anni di anticipo?

La sfida della recidiva tardiva nel tumore al seno

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi sta molto a cuore e che rappresenta una delle sfide più grandi nella lotta contro il tumore al seno, specialmente quello di tipo luminale (HR+), il più comune. Sapete, anche quando la diagnosi è precoce – e questo riduce tantissimo la mortalità, per fortuna! – e anche dopo anni di terapie adiuvanti come quella endocrina, c’è sempre quella spada di Damocle della recidiva tardiva. Pensate che fino al 40% delle pazienti può avere una ricaduta anche dopo 5 o più anni dalla diagnosi iniziale. Angosciante, vero?

Il “colpevole” silenzioso dietro a queste recidive è spesso la cosiddetta Malattia Minima Residua (MRD). Si tratta di cellule tumorali che sopravvivono ai trattamenti iniziali, rimanendo nascoste e non rilevabili con gli esami tradizionali, pronte a risvegliarsi anche molto tempo dopo. Trovare un modo per scovare questa MRD prima che diventi clinicamente evidente aprirebbe scenari incredibili: potremmo intervenire precocemente, personalizzare le cure e, forse, impedire del tutto la ricaduta.

La rivoluzione della biopsia liquida e il ctDNA

Qui entra in gioco una tecnologia che sta rivoluzionando l’oncologia: la biopsia liquida. Invece di prelevare un pezzetto di tessuto tumorale (biopsia tradizionale), possiamo cercare tracce del tumore in un semplice campione di sangue. Fantastico, no? È meno invasiva, ripetibile facilmente e ci dà informazioni in tempo reale su cosa sta succedendo nel corpo. Una delle cose più interessanti che possiamo cercare nel sangue è il DNA tumorale circolante (ctDNA), ovvero frammenti di DNA rilasciati dalle cellule cancerose nel flusso sanguigno.

Il problema? Nei tumori in fase iniziale, specialmente quelli HR+ che spesso hanno poche mutazioni (basso TMB), la quantità di ctDNA nel sangue è bassissima, come cercare un ago in un pagliaio cosmico! Servono tecniche super sensibili, spesso molto costose e complesse, per riuscire a trovarlo. Molti test attuali usano pannelli di geni “fissi”, ma potrebbero non essere abbastanza specifici o sensibili per queste situazioni.

CloneSight: un segugio molecolare personalizzato

Ed è qui che voglio presentarvi un approccio innovativo su cui abbiamo lavorato, un test commerciale chiamato CloneSight. L’idea alla base è semplice ma potente: se ogni tumore è unico, perché non creare un test “su misura” per ogni paziente?

Ecco come funziona:

• Prima di tutto, analizziamo il tessuto del tumore primario (quello rimosso con l’intervento chirurgico iniziale) usando una tecnica avanzata chiamata Whole Exome Sequencing (WES). Questo ci permette di trovare le mutazioni somatiche specifiche di quel particolare tumore, una sorta di “carta d’identità” molecolare unica.
• Una volta identificate queste mutazioni “firma”, sviluppiamo un test personalizzato (il nostro CloneSight assay) che va a cercare esattamente quelle mutazioni nel sangue della paziente.
• Utilizziamo una tecnica chiamata multiplex PCR seguita da sequenziamento di nuova generazione (NGS) ad altissima profondità. Questo significa che possiamo analizzare tantissime volte i frammenti di DNA nel campione di plasma, aumentando enormemente le possibilità di trovare anche quantità infinitesimali di ctDNA.

L’obiettivo è creare uno strumento ultrasensibile, ma anche pratico e potenzialmente più accessibile economicamente, per monitorare nel tempo le pazienti e identificare la MRD.

Lo studio: mettere alla prova CloneSight

Per vedere se CloneSight funzionava davvero nel predire le recidive tardive, abbiamo condotto uno studio prospettico su 20 pazienti con tumore al seno HR+ in stadio III, tutte considerate ad alto rischio. Queste pazienti avevano completato almeno 5 anni di terapia endocrina adiuvante ed erano considerate libere da malattia all’inizio dello studio.

Abbiamo raccolto campioni di plasma ogni 4-6 mesi per un periodo mediano di circa 2 anni. In totale, abbiamo analizzato 55 campioni. È importante sottolineare che l’analisi è stata fatta retrospettivamente e sia le pazienti che i loro medici erano all’oscuro dei risultati del test ctDNA, per non influenzare le decisioni cliniche. Abbiamo seguito queste donne per un periodo mediano di oltre 7 anni dal primo prelievo.

Risultati sorprendenti: vedere la recidiva anni prima!

E ora, i risultati. Tenetevi forte! Durante il follow-up, 6 delle 20 pazienti (il 30%) hanno avuto una recidiva (metastatica o locale). Ebbene, il test CloneSight è riuscito a rilevare il ctDNA (quindi la MRD) nel sangue di 3 di queste 6 pazienti (il 50%).

Ma la cosa davvero sbalorditiva è stata quando lo abbiamo rilevato. In queste pazienti positive, il ctDNA è stato trovato fino a 68 mesi (cioè 5 anni e 8 mesi!) prima che la recidiva diventasse clinicamente evidente con gli esami tradizionali! Un vantaggio temporale enorme, potenzialmente rivoluzionario. Abbiamo trovato ctDNA con una frequenza allelica variante (VAF) mediana dello 0.028%, arrivando a rilevare segnali bassissimi fino allo 0.0024%. Questo dimostra l’altissima sensibilità del nostro approccio personalizzato.

Una paziente (PT2) aveva addirittura due campioni positivi nel tempo prima della comparsa di metastasi ossee e recidiva locale. Un’altra (PT18) ha avuto una singola metastasi cerebrale rilevata dal test più di un anno prima della diagnosi clinica. Questo è notevole, perché le metastasi cerebrali sono spesso associate a bassi livelli di ctDNA circolante.

D’altro canto, nelle 14 pazienti che non hanno avuto recidive durante il periodo di studio, il test è risultato negativo nel 93% dei casi (solo una paziente, PT5, è risultata positiva in un singolo campione ma, al momento, sta bene, anche se il suo follow-up è più breve rispetto al tempo medio di recidiva osservato nelle altre). Questo suggerisce una buona specificità del test: se è negativo, è molto probabile che non ci sia una recidiva imminente.

Certo, ci sono state anche 3 pazienti (l’altro 50% delle recidivate) che hanno avuto una ricaduta senza che il test rilevasse ctDNA. Questo può dipendere da vari fattori: magari la quantità di cfDNA nel campione era troppo bassa, o il numero di mutazioni usate come biomarcatori in quei casi specifici era limitato, o ancora la biologia stessa del tumore (basso rilascio di ctDNA, sedi di metastasi come l’osso). Questo ci ricorda che nessun test è perfetto al 100% e che il monitoraggio deve essere continuo.

Cosa significa tutto questo? Prospettive future

Questi risultati preliminari, seppur su un piccolo gruppo di pazienti, sono estremamente promettenti. Suggeriscono che un test personalizzato e ultrasensibile come CloneSight potrebbe davvero aiutarci a:

• Identificare le pazienti ad altissimo rischio di recidiva tardiva, anche anni dopo la fine delle terapie standard.
• Anticipare la diagnosi di recidiva di mesi, o addirittura anni, rispetto ai metodi attuali.
• Creare una finestra temporale preziosa per intervenire con terapie mirate (come gli inibitori CDK4/6, terapie target o l’estensione della terapia endocrina) quando la malattia è ancora a livello microscopico, aumentando le chance di successo.
• Potenzialmente, personalizzare le strategie di sorveglianza: monitoraggio più stretto per chi risulta positivo, forse controlli meno frequenti per chi è costantemente negativo?

Il fatto che CloneSight sembri offrire un “lead time” (il tempo tra il rilevamento del ctDNA e la recidiva clinica) così lungo, potenzialmente maggiore rispetto ad altri test simili riportati in letteratura per il tumore HR+, è particolarmente eccitante, ma necessita di conferme.

Limiti e prossimi passi

Siamo i primi a dire che questo è uno studio esplorativo. I limiti ci sono: il numero ridotto di pazienti, la durata del follow-up dei campioni di plasma relativamente breve per catturare tutte le recidive tardive, la mancanza di dati di imaging contemporanei ai prelievi. Inoltre, il volume di sangue prelevato potrebbe influenzare la sensibilità.

Per questo, sono assolutamente necessari studi più ampi, con più pazienti, follow-up più lunghi e protocolli standardizzati, per confermare questi risultati e capire come integrare al meglio test come CloneSight nella pratica clinica quotidiana.

In conclusione, il monitoraggio del ctDNA con approcci personalizzati come CloneSight rappresenta una frontiera affascinante per la gestione a lungo termine del tumore al seno. La possibilità di “vedere” una recidiva con così tanto anticipo potrebbe davvero cambiare le regole del gioco, offrendo nuove speranze e strategie più efficaci per tante donne. La strada è ancora lunga, ma i primi passi sono decisamente incoraggianti!

Fonte: Springer