Doppio Colpo al Cancro al Cervello: La Nuova Strategia Combinata per il Tumore al Polmone KRAS Mutato

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una sfida medica davvero tosta, ma anche delle nuove speranze che la ricerca sta accendendo. Parliamo di tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) e di una sua complicanza particolarmente difficile: le metastasi cerebrali (BM). Immaginate, tra il 20% e il 40% dei pazienti con tumori solidi, soprattutto polmone, melanoma e mammella, sviluppa queste metastasi nel cervello. E nel caso del NSCLC, questa percentuale sale parecchio, rendendo le metastasi cerebrali una delle principali cause di prognosi infausta.

La Sfida Specifica: Mutazione KRAS e Perdita di CDKN2A

Ora, entriamo un po’ più nel dettaglio genetico, ma senza spaventarci! Uno degli “interruttori” cellulari che più spesso si “rompe” nel cancro al polmone è un gene chiamato KRAS. Le sue mutazioni sono presenti in circa il 31% dei tumori polmonari e guidano la crescita incontrollata delle cellule. In particolare, una specifica mutazione, la KRAS-G12C, è molto comune e, purtroppo, è spesso associata alla formazione di metastasi cerebrali.

Qui le cose si complicano ulteriormente. Spesso, insieme alla mutazione KRAS-G12C, troviamo un’altra alterazione genetica: la perdita completa (delezione omozigote) di un gene chiamato CDKN2A. Questo gene normalmente agisce da freno alla proliferazione cellulare. Perderlo significa togliere un controllo importante, e quando questo accade insieme a una mutazione KRAS-G12C, la malattia tende a progredire più rapidamente e a rispondere meno bene alle terapie mirate solo contro KRAS. Un bel problema, vero?

Due Eroi Contro il Cancro: Adagrasib e Abemaciclib

Ma la ricerca non si ferma! Recentemente sono stati sviluppati farmaci “intelligenti”, mirati proprio contro specifiche alterazioni genetiche. Uno di questi è l’adagrasib, un inibitore specifico per la mutazione KRAS-G12C. È come una chiave su misura che blocca la proteina KRAS mutata, spegnendo il segnale di crescita. La cosa fantastica è che l’adagrasib ha dimostrato di saper superare la barriera emato-encefalica (BBB), quella specie di “muro difensivo” che protegge il cervello ma che rende difficile l’arrivo dei farmaci. I primi risultati, sia preclinici che clinici, sono stati incoraggianti anche nei pazienti con metastasi cerebrali KRAS-G12C.

Tuttavia, come abbiamo detto, la sola mutazione KRAS-G12C non è tutta la storia. La perdita di CDKN2A suggerisce che anche un’altra via di segnalazione, quella controllata dalle proteine CDK4/6 (che regolano il ciclo cellulare, cioè la “vita” della cellula), sia iperattiva. E qui entra in gioco il secondo eroe: l’abemaciclib. È un inibitore delle CDK4/6, già approvato per altri tipi di tumore, e anche lui ha la preziosa capacità di attraversare la barriera emato-encefalica.

L’idea, quindi, è stata: perché non provare a colpire entrambi i bersagli contemporaneamente? Combinare adagrasib e abemaciclib potrebbe essere la strategia vincente per quei tumori con entrambe le alterazioni, KRAS-G12C e perdita di CDKN2A? Questa è stata l’ipotesi alla base del nostro studio.

Cosa Dicono le Cellule in Laboratorio? (Test In Vitro)

Per prima cosa, abbiamo testato questa combinazione su due linee cellulari di NSCLC in laboratorio. Entrambe avevano la mutazione KRAS-G12C e la perdita di CDKN2A, ma con una differenza importante: una linea (chiamata SW1573) era piuttosto resistente all’adagrasib da solo, mentre l’altra (H2122) era più sensibile.

Cosa abbiamo visto?

• La combinazione di adagrasib e abemaciclib ha mostrato un effetto additivo o leggermente sinergico (cioè, l’effetto combinato era uguale o un po’ maggiore della somma degli effetti singoli) nell’inibire la vitalità cellulare in entrambe le linee. Un buon segno!
• Abbiamo confermato che i farmaci colpivano i loro bersagli: adagrasib riduceva l’attività della via di segnalazione a valle di KRAS (p-ERK), mentre abemaciclib bloccava quella delle CDK4/6 (p-Rb) e fermava le cellule in una fase specifica del loro ciclo (fase G1).
• Un dato interessante: nelle cellule resistenti (SW1573), solo la combinazione dei due farmaci riusciva a indurre in modo significativo l’apoptosi, cioè la morte cellulare programmata. Nelle cellule sensibili (H2122), invece, già l’adagrasib da solo era capace di farlo, e la combinazione non aggiungeva molto da questo punto di vista.
• Abbiamo notato anche qualche “dialogo” tra le vie di segnalazione (crosstalk): in alcuni casi, un farmaco sembrava influenzare leggermente anche il bersaglio dell’altro.

Questi risultati in vitro erano promettenti e suggerivano che la combinazione potesse essere particolarmente utile nei casi di resistenza all’adagrasib. Ma la prova del nove doveva arrivare dai test su modelli animali.

La Prova del Nove: I Test sugli Animali (In Vivo)

Abbiamo quindi creato dei modelli animali (topi) con metastasi cerebrali originate dalle nostre due linee cellulari (SW1573-FmC e H2122-FmC, modificate per poterle visualizzare con bioluminescenza). Abbiamo trattato questi topi con veicolo (controllo), adagrasib da solo, abemaciclib da solo, o la combinazione dei due farmaci per un periodo totale di 5 settimane (con una piccola pausa).

Ecco i risultati principali:

• Modello SW1573 (resistente all’adagrasib): Qui la combinazione ha fatto la differenza! Solo il gruppo trattato con entrambi i farmaci ha mostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza rispetto al controllo e ai trattamenti singoli. Né adagrasib né abemaciclib da soli sono riusciti a migliorare la sopravvivenza in questo modello difficile. Questo conferma l’idea che la combinazione possa superare la resistenza.
• Modello H2122 (sensibile all’adagrasib): In questo caso, l’adagrasib da solo è stato efficace nel prolungare la sopravvivenza, e la combinazione ha dato risultati simili. L’abemaciclib da solo, invece, non ha mostrato benefici. Quindi, in un tumore già sensibile all’adagrasib, aggiungere abemaciclib (alle dosi testate) non sembrava fornire un vantaggio aggiuntivo in termini di sopravvivenza.

Interazioni Farmacologiche e Tossicità: Un Aspetto Cruciale

Durante i trattamenti, abbiamo notato che i topi nel gruppo della combinazione tendevano a perdere un po’ di peso (circa il 10%). Questo ci ha suggerito una possibile tossicità legata all’associazione dei farmaci. Abbiamo gestito la cosa riducendo leggermente la dose di adagrasib in alcuni animali, permettendo loro di recuperare peso e completare il trattamento. Questo aspetto è importante e andrà considerato attentamente in eventuali studi clinici sull’uomo, ottimizzando i dosaggi.

Abbiamo anche studiato come i farmaci si distribuivano nel corpo e nel cervello (farmacocinetica – PK) e come agivano a livello molecolare nei tumori cerebrali (farmacodinamica – PD).

• Farmacocinetica: Abbiamo confermato che sia adagrasib che abemaciclib raggiungono buone concentrazioni nel cervello, superando la barriera emato-encefalica. Un dato molto interessante è stata l’osservazione di un’interazione farmaco-farmaco: la presenza di adagrasib aumentava significativamente (di 2-4 volte) i livelli di abemaciclib sia nel sangue che nel cervello! Questo potrebbe essere dovuto al fatto che entrambi i farmaci interagiscono con sistemi di trasporto cellulare (come la P-glicoproteina) e con enzimi che li metabolizzano (come il CYP3A4). Questa interazione potrebbe spiegare sia la maggiore efficacia della combinazione in alcuni casi, sia la tossicità osservata.
• Farmacodinamica: Analizzando i tumori cerebrali dei topi trattati, abbiamo visto che i farmaci facevano il loro lavoro: adagrasib riduceva p-ERK, abemaciclib riduceva p-Rb (anche se in modo meno marcato del previsto in vivo), e la combinazione riduceva la proliferazione cellulare (marker Ki67) e induceva apoptosi (marker C-Cas3), soprattutto nel modello SW1573 dove la combinazione era più efficace.

Cosa Significa Tutto Questo per il Futuro?

Il nostro lavoro suggerisce fortemente che la combinazione di adagrasib e abemaciclib possa essere una strategia terapeutica valida per i pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC che presentano sia la mutazione KRAS-G12C sia la perdita di CDKN2A. Questo approccio sembra particolarmente promettente nei casi in cui il tumore risulta resistente al solo adagrasib.

Identificare la via CDK4/6 come un bersaglio potenzialmente aggredibile in questo contesto apre nuove strade. Abbiamo dimostrato che usare farmaci capaci di penetrare nel cervello è fondamentale e che colpire più bersagli contemporaneamente può essere efficace.

Certo, ci sono ancora sfide da affrontare:

• Comprendere meglio le interazioni farmaco-farmaco per ottimizzare i dosaggi e minimizzare la tossicità.
• Condurre valutazioni di sicurezza approfondite.
• Identificare biomarcatori che possano predire quali pazienti beneficeranno maggiormente da questa combinazione. Ad esempio, i nostri dati sull’apoptosi in vitro sembravano correlare con l’efficacia in vivo, ma serve più ricerca.

Sono già in corso studi clinici che valutano la combinazione di inibitori di KRAS-G12C e CDK4/6 in vari tumori solidi, e i risultati saranno cruciali. Data la frequenza della perdita di CDKN2A nelle metastasi cerebrali, speriamo che questo approccio combinato possa presto offrire una nuova opzione terapeutica per questi pazienti che affrontano una sfida così grande. È un passo avanti importante, che ci ricorda quanto sia fondamentale studiare a fondo il profilo genetico di ogni tumore per trovare la terapia più mirata ed efficace.

Fonte: Springer