Leucemia Rara e Complessa: Come Asciminib e Interferone Hanno Cambiato il Gioco per un Paziente Anziano

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una storia che ha dell’incredibile, una di quelle che ti fanno capire quanto la ricerca medica possa davvero fare la differenza nella vita delle persone. Immaginate una situazione complessa: una forma aggressiva di leucemia mieloide cronica (LMC), la cosiddetta fase blastica mieloide (CML-myeloid BP), che si presenta in un paziente anziano già affetto da un’altra malattia del sangue, la policitemia vera (PV), caratterizzata da una specifica mutazione genetica chiamata JAK2V617F. Come se non bastasse, questa LMC presenta anche la tipica traslocazione BCR::ABL1 (il famoso cromosoma Philadelphia). Avere entrambe queste alterazioni genetiche nello stesso paziente è un evento davvero raro, pensate che in letteratura se ne contano meno di 50 casi!

Un Caso Complesso e Raro

Affrontare una diagnosi del genere è già una sfida enorme. La CML-myeloid BP è di per sé una bestia difficile da domare, con una prognosi spesso infausta. Se poi ci aggiungiamo la mutazione JAK2V617F, tipica della PV, il quadro si complica ulteriormente. Le terapie standard? Spesso non bastano, soprattutto per i pazienti che, per età o altre condizioni, non possono affrontare un trapianto di cellule staminali, l’opzione curativa più potente ma anche più rischiosa.

Il caso di cui vi parlo riguarda una donna giapponese di 70 anni. La sua storia clinica inizia molto prima, a 56 anni, con una diagnosi di Policitemia Vera con la mutazione JAK2V617F, ma senza il cromosoma Philadelphia. Per 14 anni è stata trattata con ruxolitinib, un farmaco specifico per la PV. Poi, improvvisamente, la situazione precipita: febbre, malessere generale, esami del sangue completamente sballati con un numero altissimo di globuli bianchi e una percentuale elevatissima (75%) di cellule immature, i blasti. Gli esami del midollo osseo e le analisi genetiche confermano la diagnosi peggiore: Leucemia Mieloide Cronica in fase blastica mieloide, con la presenza sia della traslocazione BCR::ABL1 (con un livello molto alto, oltre il 200%, suggerendo forse una duplicazione del gene anomalo) sia della vecchia mutazione JAK2V617F, ancora presente quasi al 100%. Un quadro rarissimo e molto aggressivo.

La Sfida Terapeutica: Quando le Cure Standard Falliscono

Cosa fare in questi casi? La strategia standard per la CML-BP prevede spesso una combinazione di chemioterapia e inibitori della tirosin-chinasi (TKI), farmaci “intelligenti” che mirano specificamente alla proteina anomala BCR::ABL1. Si è iniziato quindi con un cocktail di chemioterapici (daunorubicina e citarabina) associati a dasatinib, un TKI di seconda generazione. Purtroppo, il dasatinib ha causato effetti collaterali importanti (versamento pleurico) e ha dovuto essere sospeso. Si è tentato allora con un altro TKI, il nilotinib, ma anche questo ha dato problemi (prolungamento dell’intervallo QTc all’elettrocardiogramma). Terzo tentativo: bosutinib. Niente da fare, dopo poche settimane la malattia progrediva di nuovo, con aumento dei blasti e dei globuli bianchi. Tre TKI diversi, tutti inefficaci o mal tollerati. La situazione sembrava disperata.

La Svolta: Una Nuova Combinazione Promettente

Ed è qui che entra in gioco l’innovazione. Di fronte a questa refrattarietà ai TKI standard, si è deciso di provare una strada nuova, utilizzando due farmaci con meccanismi d’azione diversi e potenzialmente sinergici: asciminib e ropeginterferon alfa-2b (ropegIFNα2b).

L’asciminib è un farmaco rivoluzionario, un TKI di “nuova generazione” che appartiene a una classe chiamata STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket). A differenza dei TKI tradizionali che si legano al sito di legame dell’ATP della proteina BCR::ABL1, l’asciminib si lega a un’altra tasca, quella miristoilica, inducendo un cambiamento conformazionale che inattiva la proteina. Questo meccanismo d’azione diverso lo rende potenzialmente efficace anche quando i TKI classici hanno fallito, magari a causa di specifiche mutazioni di resistenza o, come forse in questo caso, per un’iperespressione della proteina bersaglio. Era già stato approvato per la LMC in fase cronica dopo il fallimento di altre linee di terapia, e studi preclinici ne avevano mostrato l’efficacia anche nei modelli animali di fase blastica.

Il ropeginterferon alfa-2b, invece, è una forma più moderna e a lunga durata d’azione di interferone alfa. L’interferone è stato usato per anni nella LMC prima dell’avvento dei TKI, e si sa che può indurre risposte profonde e durature in alcuni pazienti. Inoltre, il ropegIFNα2b è approvato e molto efficace nel trattamento della Policitemia Vera, agendo proprio sulla malattia di base legata alla mutazione JAK2V617F, riducendone il carico allelico (cioè la percentuale di cellule mutate). L’idea, quindi, era attaccare la malattia su due fronti: l’asciminib contro il clone BCR::ABL1 e il ropegIFNα2b contro il clone (o la componente) JAK2V617F, sfruttando anche i potenziali effetti immunomodulanti dell’interferone.

Risultati Sorprendenti e Speranza Rinnovata

La paziente ha iniziato ad assumere asciminib (80 mg al giorno). Dopo due mesi, si vedeva già un miglioramento: i blasti erano scesi al 10%, i globuli bianchi erano sotto controllo. A questo punto, è stato aggiunto il ropegIFNα2b, iniziando con dosi basse e aumentandole gradualmente ogni due settimane. C’è stata una lieve neutropenia (riduzione dei neutrofili, un tipo di globuli bianchi), ma gestibile con una temporanea sospensione e riduzione della dose.

E i risultati? Dopo altri 4 mesi di terapia combinata (6 mesi dall’inizio dell’asciminib), la paziente ha raggiunto una risposta incredibile! I blasti nel sangue erano scomparsi (0%), il livello della traslocazione BCR::ABL1 era crollato a livelli bassissimi (0.0077%, una risposta molecolare maggiore), e anche la mutazione JAK2V617F, sebbene ancora presente, si era ridotta significativamente (dal 99% al 72%). Anche la milza ingrossata (splenomegalia) era migliorata visibilmente alle scansioni TC.

La cosa straordinaria è che, al momento della pubblicazione del caso, la paziente stava continuando la terapia combinata da 13 mesi, mantenendo un buon controllo della malattia e rifiutando l’opzione del trapianto allogenico. Un risultato eccezionale, considerando la gravità della diagnosi iniziale e il fallimento delle terapie precedenti.

Perché Funziona? Meccanismi e Significato

Questo caso è importantissimo per diversi motivi. Innanzitutto, conferma la potenziale efficacia dell’asciminib in una situazione molto difficile come la CML-myeloid BP refrattaria ai TKI convenzionali, forse superando meccanismi di resistenza come l’iperespressione di BCR::ABL1.

In secondo luogo, suggerisce che la combinazione con ropegIFNα2b possa essere una strategia vincente in questi casi rarissimi di coesistenza di BCR::ABL1 e JAK2V617F. L’interferone potrebbe non solo aiutare a controllare la componente legata alla PV, ma anche potenziare l’azione dell’asciminib sulla LMC, magari attraverso meccanismi immunologici o agendo direttamente sulle cellule staminali leucemiche. Studi precedenti avevano già mostrato la sicurezza e l’efficacia della combinazione di TKI (come imatinib) e ropegIFNα2b nella LMC in fase cronica per migliorare la risposta molecolare.

Uno Sguardo al Futuro

Certo, si tratta di un singolo caso, e serviranno studi più ampi per confermare questi risultati. Ma è una luce di speranza potentissima. Per pazienti anziani, non eleggibili al trapianto, con forme di leucemia così aggressive e complesse, avere a disposizione una nuova opzione terapeutica efficace e relativamente ben tollerata come la combinazione di asciminib e ropeginterferon alfa-2b potrebbe davvero cambiare le prospettive di vita.

Ci dimostra ancora una volta come la comprensione sempre più profonda dei meccanismi molecolari della malattia e lo sviluppo di farmaci mirati, usati magari in combinazioni intelligenti, possano aprire nuove strade anche là dove prima sembrava esserci solo un vicolo cieco. Una storia affascinante che ci spinge a continuare a investire nella ricerca!

Fonte: Springer