CAR-T con “Turbo” CD28: Una Nuova Frontiera Contro i Linfomi B Pediatrici Resistenti?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona profondamente: la lotta contro i tumori pediatrici, in particolare i linfomi non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) maturi. Sono forme aggressive che colpiscono bambini e ragazzi, e quando le terapie standard falliscono o la malattia ritorna (cioè diventa recidivante o refrattaria, R/R), le opzioni diventano davvero poche e la prognosi, purtroppo, spesso non è buona.

Ma la ricerca non si ferma mai, ed è qui che entra in gioco una tecnologia rivoluzionaria: le cellule CAR-T. Ne avete sentito parlare? In pratica, “addestriamo” le cellule T del sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Un’idea geniale, che ha già cambiato la vita di molti adulti con linfomi B R/R. Però, per i nostri piccoli pazienti, i dati erano ancora scarsi. Ecco perché voglio condividere con voi i risultati, davvero interessanti, di uno studio clinico che abbiamo condotto proprio su questo fronte.

La Sfida: Linfomi B Aggressivi nei Bambini

Prima di tuffarci nei dettagli, capiamo meglio il nemico. Parliamo di linfomi come il Linfoma di Burkitt (BL), il Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL) e il Linfoma Primitivo del Mediastino a Cellule B (PMBCL). Sono tumori che crescono velocemente e spesso si diffondono in varie parti del corpo. La terapia iniziale, di solito una chemio intensiva combinata con l’anticorpo rituximab, funziona molto bene per la maggior parte dei bambini. Ma per quella sfortunata minoranza in cui il tumore ritorna o non risponde, la strada si fa in salita. Le terapie di salvataggio sono pesanti e spesso includono un trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT), ma i risultati, specialmente dopo l’uso di rituximab in prima linea, lasciano a desiderare. C’era un bisogno disperato di nuove armi.

La Nostra Arma Segreta: CAR-T con Costimolazione CD28

Nel nostro studio, abbiamo utilizzato cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19, presente sulla superficie delle cellule B tumorali. Ma c’è un dettaglio tecnico importante: queste CAR-T avevano un “motore” potenziato, grazie alla cosiddetta costimolazione CD28. Perché questa scelta? Negli adulti con linfomi B aggressivi, alcuni studi suggeriscono che le CAR-T con CD28 potrebbero essere particolarmente efficaci, forse perché agiscono più rapidamente, cosa fondamentale contro tumori che crescono così in fretta. La nostra ipotesi era che questa “spinta” potesse fare la differenza anche nei bambini.

Abbiamo arruolato 13 bambini e ragazzi (età media 11 anni) con linfoma B maturo R/R. Tutti avevano già affrontato diverse linee di terapia senza successo duraturo. Dopo aver prelevato le loro cellule T (leucaféresi), le abbiamo modificate in laboratorio per trasformarle in cacciatrici di tumori e poi le abbiamo reinfuse. Dodici pazienti hanno effettivamente ricevuto le cellule CAR-T; purtroppo, uno di loro ha avuto una progressione troppo rapida della malattia ed è venuto a mancare prima dell’infusione.

Risultati: Luci e Ombre

E i risultati? Beh, sono stati decisamente incoraggianti, ma con alcune sfumature importanti. La notizia straordinaria è che tutti e 12 i pazienti trattati hanno mostrato una risposta alla terapia entro il primo mese! Sei hanno ottenuto una risposta completa (CR), due una risposta metabolica completa (CMR, cioè nessuna attività tumorale visibile alla PET, anche se magari rimaneva un piccolo residuo anatomico che poi è sparito) e quattro una risposta parziale (PR). Un tasso di risposta iniziale del 100% è qualcosa di davvero notevole in pazienti così pesantemente pretrattati.

Ovviamente, una terapia così potente non è priva di effetti collaterali. Abbiamo osservato la Sindrome da Rilascio di Citochine (CRS) in 8 pazienti (per lo più di grado lieve, solo uno di grado 3) e neurotossicità (ICANS) in 6 pazienti. Qui la situazione è stata più delicata: due pazienti hanno sviluppato una neurotossicità di grado 4, molto seria, con convulsioni e stato confusionale. Uno di questi, purtroppo, ha riportato danni neurologici permanenti, mentre l’altra si è ripresa completamente. La gestione di queste tossicità è cruciale e richiede un team esperto. Abbiamo anche visto, come atteso, tossicità ematologiche (calo di globuli bianchi e piastrine) e aplasia delle cellule B (la scomparsa temporanea delle cellule B normali, segno che le CAR-T stavano facendo il loro lavoro), gestita con immunoglobuline.

Sopravvivenza a Lungo Termine: Dipende dal Tipo di Linfoma

Ma la vera domanda è: queste risposte durano nel tempo? Qui abbiamo notato una differenza significativa a seconda del tipo di linfoma. La sopravvivenza libera da eventi (EFS) mediana è stata di 15.2 mesi, e la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata ancora raggiunta, il che è positivo. A due anni, stimiamo un EFS del 40% e un OS del 61%.

Tuttavia, analizzando i sottogruppi:

• I pazienti con PMBCL hanno avuto risultati decisamente migliori: tre su quattro sono in remissione completa continua senza ulteriori terapie, e tutti sono vivi. È importante notare che questi pazienti non avevano risposto bene a terapie innovative come Brentuximab Vedotin + Nivolumab prima delle CAR-T, suggerendo che le CAR-T possano essere un’opzione potente anche in questi casi.
• Per i pazienti con Linfoma di Burkitt (BL), la storia è più complessa. Nonostante la risposta iniziale del 100%, solo due dei sette pazienti trattati sono sopravvissuti a lungo termine senza malattia. Due pazienti che hanno tentato un trapianto allogenico dopo le CAR-T sono ricaduti rapidamente. Un altro è ricaduto più tardi e uno è deceduto per le complicazioni della neurotossicità pur essendo in remissione.

Cosa Abbiamo Imparato e Dove Andiamo Ora?

Questo studio, seppur su un piccolo numero di pazienti, ci dice cose importanti. Primo: le CAR-T CD19 con costimolazione CD28 sono estremamente efficaci nell’indurre risposte iniziali nei linfomi B pediatrici R/R, anche nei casi più difficili. Secondo: questa efficacia sembra tradursi in remissioni durature per i pazienti con PMBCL, aprendo la porta a considerare questa terapia anche per adolescenti e giovani adulti, magari estendendo le approvazioni già esistenti per gli adulti.

Terzo: il Linfoma di Burkitt R/R rimane una bestia nera. La risposta iniziale c’è, ma non basta. Chiaramente, per questi pazienti servono strategie aggiuntive. Forse terapie di consolidamento dopo le CAR-T? O forse CAR-T ancora più sofisticate, come quelle bispecifiche che puntano a due bersagli (come stiamo esplorando in nuovi trial, es. NCT06508931), o l’uso sequenziale di CAR-T contro antigeni diversi (CD19, poi CD22 o CD20), o la combinazione con altri farmaci come gli anticorpi bispecifici?

La strada è ancora lunga, soprattutto per il Burkitt, ma i risultati sono un passo avanti significativo. Dimostrano il potenziale enorme delle CAR-T anche in ambito pediatrico e sottolineano l’importanza di continuare la ricerca per affinare queste terapie e renderle più sicure ed efficaci per tutti i giovani pazienti che ne hanno bisogno. È una sfida complessa, ma la speranza che possiamo offrire a questi bambini e alle loro famiglie vale ogni sforzo.

Fonte: Springer