Neonati e Speranza: Cellule Staminali e Ipotermia Possono Battere i Danni Cerebrali?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore, perché tocca i più piccoli e vulnerabili tra noi: i neonati. Immaginate la gioia immensa dell’arrivo di una nuova vita, e poi lo shock di una diagnosi terribile: encefalopatia ipossico-ischemica neonatale (nHIE). Detta così suona complicata, ma in parole povere significa che il cervello del piccolo ha sofferto per una mancanza di ossigeno e di flusso sanguigno, spesso durante il parto o la gravidanza. Le conseguenze? Possono essere devastanti e permanenti, con danni neurologici seri come paralisi cerebrale o ritardi cognitivi. Una vera mazzata per le famiglie.

Un Nemico Silenzioso: L’Encefalopatia Ipossico-Ischemica Neonatale

Quando il cervello di un neonato va in “apnea” a causa della mancanza di ossigeno (ipossia), non solo le cellule nervose iniziano a morire quasi subito, ma si scatena anche una reazione a catena. Si attivano cellule immunitarie come microglia e macrofagi, che scatenano un’infiammazione. È un po’ come se, dopo un terremoto (la mancanza di ossigeno), arrivassero delle scosse di assestamento (l’infiammazione) a peggiorare la situazione. Il risultato è un quadro clinico complesso, che può compromettere per sempre la qualità di vita del bambino.

Da anni, la medicina lotta per trovare soluzioni. Una delle armi più efficaci che abbiamo è l’ipotermia terapeutica. Sì, avete capito bene: si raffredda controllatamente il corpo del neonato. L’idea è quella di rallentare il metabolismo cerebrale, come mettere il cervello “in pausa”, per limitare i danni, riducendo la depolarizzazione neuronale e l’eccessivo afflusso di calcio nelle cellule, che è tossico. Funziona? Sì, migliora gli esiti, ma purtroppo non è una panacea. Circa il 45% dei bimbi trattati con ipotermia o muore o sviluppa sequele gravi. E alcuni studi suggeriscono che, anche tra i sopravvissuti, i risultati cognitivi a due anni non siano poi così diversi da chi è sopravvissuto all’HIE senza ipotermia. Insomma, c’è ancora tanta strada da fare.

Una Speranza dalle Cellule: Le Mesenchimali Entrano in Gioco

Ed è qui che entra in gioco la ricerca più avanzata, quella che ci fa battere forte il cuore per la speranza che accende. Parlo delle cellule staminali mesenchimali (MSC). Queste cellule, derivate ad esempio dal midollo osseo, sono un po’ le “tuttofare” del nostro corpo. Hanno la capacità di differenziarsi in vari tipi di cellule, inclusi neuroni e cellule gliali (le “aiutanti” dei neuroni), e questo potrebbe aiutare a riparare il tessuto nervoso danneggiato. Ma non solo! Le MSC hanno anche potenti effetti paracrini e trofici, cioè rilasciano sostanze che proteggono le cellule esistenti e modulano l’infiammazione. Pensate a loro come a dei pompieri super specializzati che non solo spengono l’incendio (l’infiammazione) ma aiutano anche a ricostruire.

Studi su modelli animali di encefalopatia ipossica hanno mostrato risultati incoraggianti: miglioramento delle capacità cognitive e motorie. E c’è di più: la somministrazione di cellule del sangue cordonale (simili alle MSC) insieme all’ipotermia sembrava essere più efficace della sola ipotermia nei piccoli pazienti con nHIE.
Un prodotto specifico a base di MSC umane derivate da midollo osseo di donatori sani, chiamato TEMCELL HS Inj. (Temcell), è già approvato in Giappone dal 2015 per un’altra grave condizione, la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD). Queste cellule sono considerate ipoimmunogeniche, il che significa che possono essere somministrate da un donatore a un ricevente senza troppi problemi di compatibilità, e questo è un vantaggio enorme quando c’è urgenza.

La domanda, quindi, sorge spontanea: e se combinassimo la “vecchia” ma valida ipotermia con la “nuova” promessa delle MSC, usando proprio Temcell? Potremmo ottenere risultati migliori per questi bimbi sfortunati?

Lo Studio Clinico: Mettere alla Prova la Combinazione Terapeutica

Per rispondere a questa domanda, è stato condotto uno studio clinico randomizzato di fase 1/2 in Giappone, tra settembre 2019 e marzo 2022. L’obiettivo era proprio valutare la sicurezza e l’efficacia di Temcell aggiunto all’ipotermia, confrontandolo con la sola ipotermia.
Sono stati arruolati 14 neonati con diagnosi di nHIE, divisi a caso in due gruppi da 7:

• Gruppo 1 (combinato): Temcell + ipotermia terapeutica.
• Gruppo 2 (controllo): Solo ipotermia terapeutica.

L’endpoint primario, cioè il parametro principale per giudicare il successo, era il “quoziente di sviluppo globale” a 18 mesi di età, misurato con la Scala di Sviluppo Psicologico di Kyoto (KSPD). Un punteggio ≥ 85 era considerato una risposta positiva al trattamento.
La somministrazione di Temcell iniziava entro 12-36 ore dalla nascita, una volta stabilizzata la temperatura corporea del neonato tra 33-34°C con l’ipotermia. Il farmaco veniva infuso lentamente per via endovenosa, due volte a settimana per 4 settimane. Per prevenire reazioni allergiche, si potevano somministrare corticosteroidi prima di Temcell.

I Risultati: Cosa Abbiamo Imparato?

E veniamo al dunque. I risultati, pubblicati su Scientific Reports, sono interessanti, anche se forse non la rivoluzione che tutti speravamo al primo colpo.
In termini di efficacia (risposta al trattamento secondo il KSPD):

• Nel gruppo Temcell + ipotermia: 4 pazienti su 6 valutabili (66.7%) hanno risposto bene.
• Nel gruppo solo ipotermia: 4 pazienti su 7 (57.1%) hanno risposto bene.

Una successiva valutazione da parte di un comitato indipendente ha leggermente modificato questi numeri, portando i responsivi nel gruppo solo ipotermia a 5 su 7 (71.4%), perché un bimbo con un punteggio di 84, vicino alla soglia, mostrava comunque uno sviluppo neurocognitivo ben conservato.
Quindi, non c’è stata una differenza marcata tra i due gruppi. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che il gruppo trattato solo con ipotermia (usando il raffreddamento dell’intero corpo, che è la tecnica più diffusa e forse più efficace) ha avuto una risposta sorprendentemente alta, superiore al 60%. Questo, seppur in un piccolo campione, sottolinea ancora una volta i benefici dell’ipotermia terapeutica.

Sicurezza: Un Punto Cruciale

Quando si sperimenta su neonati, la sicurezza è la priorità assoluta. E qui le notizie sono buone. Non ci sono state differenze significative nel profilo di sicurezza tra i due gruppi. Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno manifestato eventi avversi (65 nel gruppo combinato, 60 nel gruppo solo ipotermia), ma nessuno è stato grave e non ci sono stati decessi. Nel gruppo Temcell, ci sono stati 3 eventi avversi moderati (insufficienza surrenalica, diabete insipido, frattura tibiale) in 2 pazienti, ma tutti gli altri sono stati lievi. Le reazioni avverse al farmaco Temcell sono state 3 (extrasistoli sopraventricolari, ipotensione, colestasi), tutte lievi e risolte.
Questo suggerisce che l’aggiunta di Temcell all’ipotermia è sicura e ben tollerata, paragonabile alla sola ipotermia.

Tiriamo le Somme: Prospettive Future e Limiti dello Studio

Allora, cosa ci portiamo a casa da questo studio? Innanzitutto, la conferma che la combinazione di Temcell e ipotermia è sicura per i neonati con nHIE. Per quanto riguarda l’efficacia, i risultati non hanno mostrato una superiorità netta della terapia combinata rispetto alla sola ipotermia, almeno in questo piccolo campione.
Bisogna considerare i limiti dello studio:

• La piccola dimensione del campione: 14 pazienti sono pochi per trarre conclusioni definitive sull’efficacia.
• L’eterogeneità della nHIE: ogni caso è diverso, con una complessità di fattori che rende difficile confrontare popolazioni omogenee.
• La premedicazione con steroidi in 5 dei 6 pazienti del gruppo Temcell (non presenti nel gruppo controllo) potrebbe aver influenzato i risultati.

Nonostante ciò, lo studio è importante. Fornisce dati preziosi e sottolinea, ancora una volta, quanto sia benefica l’ipotermia terapeutica con raffreddamento corporeo totale.
Certo, la strada per dimostrare chiaramente l’efficacia delle MSC nel trattamento dei danni al SNC nei pazienti con nHIE è ancora lunga. Serviranno studi più ampi, con misure per controllare meglio l’eterogeneità dei pazienti.
Ma ogni passo, anche se piccolo, è un passo avanti. E la ricerca non si ferma. Per questi piccoli lottatori e le loro famiglie, ogni barlume di speranza è fondamentale. E io, da inguaribile ottimista quando si parla di scienza e medicina, continuo a credere che troveremo modi sempre più efficaci per proteggere i loro preziosissimi cervelli.

Fonte: Springer