TC e Immunoterapia: Il Segreto Nascosto nel Tumore al Fegato per Prevedere la Risposta?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo dell’oncologia, in particolare per chi combatte contro l’epatocarcinoma (HCC), una delle forme più diffuse e purtroppo letali di cancro al fegato. Sapete, negli ultimi anni, l’immunoterapia, con farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunologici (ICI), ha rappresentato una vera svolta, offrendo nuove speranze a molti pazienti con tumori avanzati, incluso l’HCC.

Però, c’è un “ma”. Non tutti i pazienti rispondono a queste terapie allo stesso modo. Alcuni ottengono benefici incredibili, altri purtroppo sviluppano resistenza. E qui nasce la domanda cruciale: come possiamo capire *prima* di iniziare il trattamento chi risponderà meglio? Avere dei marcatori predittivi affidabili sarebbe un passo avanti enorme per personalizzare le cure.

Ed è qui che entra in gioco una tecnica di imaging che molti già conoscono, la Tomografia Computerizzata con mezzo di contrasto (CECT), ma guardata con occhi nuovi.

La Frazione di Volume Extracellulare (ECV): Cos’è e Perché è Importante?

Immaginate il tumore non solo come un ammasso di cellule cattive, ma come un complesso “quartiere” con le sue strade, piazze e infrastrutture. Lo spazio *fuori* dalle cellule tumorali, chiamato spazio extracellulare, è fondamentale. Contiene vasi sanguigni, matrice di supporto (come l’impalcatura di un edificio) e altre componenti che formano il cosiddetto microambiente tumorale. Questo microambiente non è un semplice spettatore, ma influenza attivamente la crescita del tumore, la sua aggressività e, cosa importantissima per noi, la risposta alle terapie.

La frazione di volume extracellulare (ECV) è una misura che ci dice, in percentuale, quanto di questo spazio extracellulare c’è in un tessuto, sia esso il tumore stesso o il fegato sano circostante. Si calcola combinando i valori misurati dalla CECT in fase di equilibrio (quando il mezzo di contrasto si è distribuito) con il valore dell’ematocrito del paziente (la percentuale di globuli rossi nel sangue). È un parametro piuttosto oggettivo e riflette aspetti come l’infiltrazione vascolare del tumore e la fibrosi.

Già altri studi avevano suggerito che l’ECV, misurato con TC o Risonanza Magnetica, potesse essere utile per distinguere tipi di tumori, valutarne il grado di aggressività o prevedere l’efficacia di alcune terapie (come chemio/radioterapia) in altri tipi di cancro (pancreas, retto, tumori del mediastino). Nel fegato, si era usato per valutare la gravità della fibrosi o il grado patologico dell’HCC. Ma nessuno aveva ancora esplorato il suo ruolo nel predire la sopravvivenza dei pazienti con HCC trattati specificamente con immunoterapia.

Il Nostro Studio: Cosa Abbiamo Fatto?

Spinti da questa lacuna, abbiamo deciso di intraprendere uno studio retrospettivo. Cosa significa? Abbiamo guardato indietro, analizzando i dati di pazienti con HCC che avevano già ricevuto immunoterapia presso l’Union Hospital del Tongji Medical College in Cina, tra luglio 2020 e dicembre 2023.

Abbiamo incluso nello studio principale 151 pazienti (e altri 60 in un gruppo di validazione interna per confermare i risultati) che rispettavano criteri precisi: diagnosi confermata di HCC, funzionalità epatica non troppo compromessa (Child-Pugh A o B), età superiore ai 18 anni, aver ricevuto almeno due cicli di immunoterapia e aver fatto una CECT del fegato poco prima di iniziare la terapia (con un esame dell’ematocrito vicino nel tempo). Abbiamo escluso pazienti con altri tumori, operati prima dell’immunoterapia, con funzionalità epatica molto grave (Child-Pugh C) o con dati incompleti.

Per ogni paziente, abbiamo recuperato le immagini della CECT eseguite prima dell’inizio dell’immunoterapia, sia senza contrasto che nella fase di equilibrio (circa 2-3 minuti dopo l’iniezione del contrasto). Due radiologi esperti (ignari dei dati clinici dei pazienti) hanno misurato i valori di densità (in unità Hounsfield, HU) in diverse aree:

• Nella lesione tumorale più grande (evitando aree di necrosi o emorragia).
• In tre punti del fegato sano.
• Nell’aorta addominale, allo stesso livello.

Usando questi valori e l’ematocrito, abbiamo calcolato due parametri chiave per ogni paziente: l’ECV del tumore e l’ECV del fegato.

Abbiamo poi seguito i pazienti nel tempo (fino a maggio 2024) per vedere come andavano le cose, registrando la progressione della malattia e la sopravvivenza. Abbiamo usato analisi statistiche (come le curve di Kaplan-Meier e i modelli di Cox) per capire se ci fosse una relazione tra i valori di ECV (sia del tumore che del fegato) e due indicatori fondamentali: la sopravvivenza libera da progressione (PFS), cioè il tempo prima che il tumore peggiorasse, e la sopravvivenza globale (OS), cioè il tempo totale di sopravvivenza dall’inizio della terapia.

I Risultati Chiave: Una Scoperta Interessante!

Ed ecco la parte più succosa! Abbiamo fatto alcune scoperte davvero notevoli.

Prima di tutto, abbiamo notato che c’era una correlazione positiva tra l’ECV del tumore e l’ECV del fegato. Non fortissima, ma significativa (ρ = 0.203, P = 0.012). Questo suggerisce che forse c’è un legame tra le caratteristiche del microambiente dentro il tumore e quelle del fegato circostante.

Ma il risultato più importante è stato un altro. Abbiamo diviso i pazienti in due gruppi in base ai loro valori di ECV tumorale: un gruppo con ECV “Basso” e uno con ECV “Alto” (usando un valore soglia ottimale di 27.2%, identificato con un software specifico chiamato X-tile). Ebbene, abbiamo visto che:

• I pazienti nel gruppo con ECV tumorale Alto avevano una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente più lunga (mediana di 7.6 mesi contro 5.6 mesi del gruppo Basso ECV, P < 0.001).
• Anche la sopravvivenza globale (OS) era nettamente migliore nel gruppo con ECV tumorale Alto (mediana di 15.5 mesi contro 10.5 mesi, P < 0.001).

In pratica, un valore più alto di ECV *nel tumore* sembrava essere un fattore protettivo, associato a un esito migliore con l’immunoterapia.

E l’ECV del fegato? Abbiamo fatto la stessa analisi, dividendo i pazienti in base all’ECV del fegato (soglia 29.0%). Sorprendentemente, non abbiamo trovato differenze significative né nella PFS (6.9 vs 6 mesi, P = 0.346) né nell’OS (12.6 vs 13.1 mesi, P = 0.729) tra i gruppi con ECV epatico Basso e Alto.

L’analisi multivariata, che tiene conto di tanti altri fattori clinici (come età, sesso, stadio del tumore, ecc.), ha confermato che un ECV tumorale più alto era un fattore protettivo indipendente sia per la PFS (HR 0.47, P < 0.001) che per l'OS (HR 0.38, P < 0.001). Questo significa che l'effetto positivo dell'ECV tumorale alto non era semplicemente dovuto ad altre caratteristiche favorevoli dei pazienti. Anche i risultati preliminari del gruppo di validazione interna hanno mostrato la stessa tendenza, rafforzando la nostra fiducia in queste scoperte.

Cosa Significa Tutto Questo? Possibili Spiegazioni

Perché mai un volume extracellulare maggiore *dentro* il tumore dovrebbe portare a una risposta migliore all’immunoterapia? È una domanda complessa e le ragioni potrebbero essere diverse.

Una possibilità è legata proprio al microambiente tumorale. L’ECV riflette l’angiogenesi (formazione di nuovi vasi), l’infiltrazione di cellule immunitarie e le interazioni tra le cellule tumorali. Forse un ECV più alto è indice di un microambiente più “accessibile” o più “reattivo” all’azione degli ICI, che funzionano proprio “sbloccando” le cellule T del sistema immunitario per attaccare il tumore. Un ECV maggiore potrebbe anche facilitare la “consegna” dei farmaci immunoterapici all’interno del tumore.

Un’altra ipotesi, supportata da studi precedenti su HCC e altri tumori, collega l’ECV al grado di differenziazione del tumore. Tumori meno differenziati (cioè più “immaturi” e aggressivi) tendono ad avere cellule più stipate e forse un ECV più basso. È stato osservato che tumori ben differenziati hanno un ECV più alto. Poiché i tumori meglio differenziati potrebbero rispondere meglio alle terapie, questo potrebbe spiegare perché un ECV tumorale più alto si associa a una prognosi migliore nel nostro studio. Curiosamente, nel nostro campione, pur senza raggiungere la significatività statistica, c’era una proporzione leggermente maggiore di pazienti in stadio BCLC-B (generalmente associato a tumori meno avanzati o meglio differenziati rispetto al BCLC-C) nel gruppo con ECV tumorale alto.

Ovviamente, abbiamo anche confermato l’importanza di altri marcatori prognostici noti nell’HCC, come i livelli di alfa-fetoproteina (AFP ≥ 400 ng/mL era un fattore di rischio per la sopravvivenza globale) e lo stadio BCLC (lo stadio C era un fattore di rischio indipendente sia per PFS che per OS). Questo ci rassicura sulla validità generale dei nostri dati.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio scientifico, anche il nostro ha dei limiti. Essendo retrospettivo e condotto in un unico centro, potrebbe esserci un bias di selezione. Anche se la validazione interna è incoraggiante, servono studi prospettici multicentrici per confermare questi risultati su una popolazione più ampia e diversificata. Inoltre, c’è una piccola variabilità potenziale dovuta al fatto che l’ematocrito non è stato misurato esattamente lo stesso giorno della TC, e c’è ancora dibattito su quale sia il momento ottimale per acquisire la fase di equilibrio della CECT per calcolare l’ECV.

Nonostante queste cautele, crediamo che i nostri risultati siano molto promettenti. L’ECV tumorale, misurabile con una CECT standard in fase di equilibrio (un esame spesso già eseguito per la diagnosi e stadiazione dell’HCC), emerge come un potenziale nuovo biomarcatore di imaging. A differenza dell’ECV del fegato circostante, sembra avere un valore predittivo specifico per la risposta all’immunoterapia nell’HCC.

Se confermato, questo indicatore potrebbe diventare uno strumento di routine per aiutarci a identificare meglio i pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente degli ICI e forse, in futuro, a personalizzare ancora di più le strategie terapeutiche, monitorando meglio i pazienti e adattando le cure quando necessario. È un passo avanti nell’uso intelligente dell’imaging per guidare le decisioni cliniche in oncologia. Staremo a vedere cosa ci riserveranno le ricerche future!

Fonte: Springer