Tau nel Sarcoma di Ewing: Un Alleato Inaspettato Contro l’Invasività?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero incuriosito nel mondo della ricerca oncologica. Sentiamo spesso parlare della proteina Tau in relazione a malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, dove il suo accumulo nel cervello è associato a danni neuronali. Ma se vi dicessi che questa stessa proteina potrebbe avere un ruolo sorprendente, e potenzialmente positivo, in un tipo di cancro aggressivo come il Sarcoma di Ewing (EwS)? Sembra controintuitivo, vero? Eppure, è proprio quello che sta emergendo da studi recenti, e voglio condividere con voi questa storia affascinante.

Una Proteina Noto per Altro

Partiamo dalle basi. La proteina Tau, codificata dal gene MAPT, è famosa per il suo ruolo nel stabilizzare i microtubuli, una sorta di “scheletro” interno delle cellule, specialmente nei neuroni. Nelle cosiddette “tauopatie”, come l’Alzheimer o le degenerazioni frontotemporali, Tau subisce modifiche anomale, si stacca dai microtubuli e forma aggregati tossici (i famosi grovigli neurofibrillari) che portano alla morte cellulare.

Negli ultimi anni, però, abbiamo scoperto che Tau fa molto di più! Sembra coinvolta nella protezione del DNA, nella regolazione della struttura della cromatina e persino nel controllo del destino cellulare attraverso l’interazione con proteine chiave come p53. Queste funzioni “non canoniche” hanno iniziato a far suonare un campanello: e se Tau avesse un ruolo anche nel cancro?

La Sorpresa: Tau e il Sarcoma di Ewing

Ed è qui che la storia si fa interessante. Analizzando enormi database bioinformatici (come DepMap), i ricercatori hanno notato qualcosa di strano: l’espressione del gene MAPT era particolarmente alta nelle cellule di cancro osseo, e spiccatamente elevata proprio nelle linee cellulari di Sarcoma di Ewing. L’EwS è un tumore raro ma molto aggressivo che colpisce soprattutto bambini e giovani adulti, causato da una specifica alterazione genetica: la fusione tra geni delle famiglie FET (spesso EWSR1) ed ETS (spesso FLI1), che crea una proteina “ibrida” (come EWSR1::FLI1) con attività trascrizionale anomala.

Questa scoperta è stata confermata analizzando sia diverse linee cellulari di EwS sia campioni di tumore trapiantati in modelli animali (PDX, Patient-Derived Xenografts). Rispetto ad altri tumori pediatrici, l’EwS mostrava livelli di mRNA di MAPT decisamente superiori. Ma perché?

Il Legame con la Causa del Tumore

L’ipotesi successiva è stata: può essere che la stessa proteina di fusione che causa l’EwS (EWSR1::FLI1) sia responsabile dell’aumento di Tau? Bingo! Analizzando dati di trascrittomica a singola cellula e dati ChIP-Seq (una tecnica per vedere dove le proteine si legano al DNA), è emerso che:

• Cellule staminali mesenchimali (ritenute una possibile cellula di origine dell’EwS) hanno bassissimi livelli di MAPT.
• Le cellule di EwS ne hanno livelli molto più alti.
• Spegnendo artificialmente la proteina di fusione EWSR1::FLI1 o EWSR1::ERG nelle cellule di EwS, i livelli di mRNA di MAPT e della proteina Tau diminuivano drasticamente.
• La proteina di fusione si lega proprio vicino al gene MAPT, attivandone l’espressione.

Quindi, sembra proprio che l’alta espressione di Tau nell’EwS sia una conseguenza diretta dell’alterazione genetica che guida il tumore. Ma che effetto ha questa abbondanza di Tau sulle cellule tumorali?

Meno Mobili, Più Proliferative? L’Effetto di Tau In Vitro

Per capirlo, i ricercatori hanno fatto l’esperimento opposto: hanno ridotto (“silenziato”) l’espressione di Tau in linee cellulari di EwS (come le TC-32 e TC-71) e hanno osservato cosa succedeva. I risultati sono stati sorprendenti:

• Proliferazione: Le cellule con meno Tau proliferavano leggermente meno. Questo potrebbe legarsi al ruolo di Tau nella divisione cellulare (mitosi), mediato dai microtubuli.
• Adesione: Le cellule con meno Tau aderivano meglio a superfici rivestite con proteine della matrice extracellulare (laminina, fibronectina, Matrigel).
• Migrazione e Invasione: Le cellule con meno Tau migravano e invadevano di più attraverso membrane porose (test transwell) e chiudevano più velocemente una “ferita” artificiale nel monostrato cellulare (wound healing assay).

In pratica, alti livelli di Tau sembravano rendere le cellule di EwS meno “mobili” e invasive, anche se forse leggermente più inclini a proliferare. Questo fenotipo “sessile ma proliferativo” ricorda proprio quello che si osserva in cellule di EwS con alti livelli della proteina di fusione EWSR1::FLI1.

Analizzando più a fondo, si è visto che la riduzione di Tau portava a un aumento della fosforilazione della chinasi FAK (un regolatore chiave dell’adesione e migrazione) e dell’espressione di vimentina (un marcatore della transizione epitelio-mesenchimale, EMT, un processo spesso legato alla metastasi). Le cellule con meno Tau apparivano anche più appiattite, allungate e con una rete di actina (un altro componente dello scheletro cellulare) più prominente, rispetto alla tipica morfologia piccola e rotonda delle cellule EwS normali. Sembra quindi che Tau influenzi l’architettura cellulare e le vie di segnalazione che controllano come le cellule interagiscono con l’ambiente circostante e si muovono.

L’Impatto Clinico: Alta Tau, Migliore Sopravvivenza

Tutto questo lavoro in laboratorio è affascinante, ma la domanda cruciale è: ha un riflesso sui pazienti? La risposta sembra essere sì, ed è forse la parte più emozionante. Analizzando i dati di espressione genica di una coorte di 166 pazienti con EwS, è emersa una correlazione statisticamente significativa: i pazienti i cui tumori esprimevano alti livelli di mRNA di MAPT avevano una sopravvivenza globale migliore (p=0.0002).

Per essere sicuri che non fosse solo un caso legato all’mRNA, i ricercatori hanno validato il risultato su un’altra coorte di 50 pazienti, questa volta andando a vedere direttamente la quantità di proteina Tau nei campioni tumorali tramite immunoistochimica (una tecnica che colora specificamente la proteina nei tessuti). Anche qui, la conferma: alti livelli di proteina Tau erano associati a una prognosi migliore.

Cosa Significa Tutto Questo?

Mettendo insieme i pezzi, emerge un quadro intrigante. Nel Sarcoma di Ewing, la proteina Tau, attivata dalla stessa fusione genica che causa il tumore, sembra giocare un ruolo protettivo inaspettato. Inibendo la capacità delle cellule tumorali di aderire, migrare e invadere, potrebbe contrastare la tendenza di questo tumore a dare metastasi precoci e aggressive. L’EwS è noto per avere questa dualità: cellule con alta EWSR1::FLI1 proliferano molto ma sono meno invasive, mentre cellule con bassa EWSR1::FLI1 sono meno proliferative ma più metastatiche. Sembra che Tau possa essere un attore chiave nel mantenere il fenotipo meno invasivo associato ad alti livelli di EWSR1::FLI1, forse modulando l’organizzazione del citoscheletro e le adesioni focali.

Questa scoperta apre scenari interessanti. Misurare i livelli di Tau nei tumori EwS potrebbe diventare un utile fattore prognostico per stratificare meglio i pazienti. E chissà, forse in futuro si potrebbe pensare a strategie terapeutiche che mirino a mantenere o addirittura aumentare l’espressione di Tau (o la sua funzione benefica) per contrastare la progressione metastatica. Ovviamente, siamo ancora all’inizio e serviranno molte altre ricerche per confermare e approfondire questi risultati.

È incredibile come una proteina che conoscevamo principalmente per il suo lato “oscuro” nelle malattie neurodegenerative possa rivelare un volto completamente diverso in un contesto oncologico. La biologia non smette mai di sorprenderci!

Fonte: Springer