Cancro al Pancreas: Riuscirà SCO-101 a Sconfiggere la Resistenza alla Chemioterapia? Lo Studio PANTAX

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una sfida enorme nel campo dell’oncologia: il cancro al pancreas, o più precisamente, l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). È una di quelle malattie che, purtroppo, si porta dietro una reputazione terribile, essendo una delle neoplasie più aggressive e letali. Pensate che nel 2020 sono stati diagnosticati mezzo milione di casi nel mondo, e si prevede che diventi la terza causa di morte per cancro in Europa entro il 2025. Numeri che fanno riflettere, vero?

Una Battaglia Difficile: Chirurgia e Recidive

La chirurgia, che mira alla guarigione, è un’opzione solo per una piccola percentuale di pazienti (circa il 15-20%). E anche per questi fortunati, il rischio di recidiva è altissimo. Per la stragrande maggioranza dei pazienti, quindi, l’obiettivo principale del trattamento diventa migliorare la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza il più possibile.

La Chemioterapia Standard: Gemcitabina e Nab-Paclitaxel

Tra i trattamenti sistemici più utilizzati per il PDAC non operabile c’è la combinazione di gemcitabina (Gem) e nab-paclitaxel (Nab). Questo regime è diventato uno standard nel 2013, grazie allo studio di fase III MPACT. I risultati furono incoraggianti: un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 23% con la combinazione, contro il 7% con la sola Gem, e una sopravvivenza globale mediana (mOS) migliorata da 6,7 a 8,5 mesi. Un passo avanti significativo, ma c’è un “ma”.

Il Muro della Resistenza

Come per quasi tutte le chemioterapie usate nel PDAC, la resistenza al trattamento è un ostacolo enorme. Nello studio MPACT, il 20% dei pazienti mostrava progressione già alla prima valutazione dopo 8 settimane. Metà dei pazienti progrediva dopo 5,5 mesi e la maggioranza (84%) entro un anno. Cifre sconfortanti che hanno spinto la ricerca a concentrarsi sui meccanismi di resistenza e su farmaci che possano invertirla o ritardarla.

SCO-101: Un Nuovo Attore in Scena?

Ed è qui che entra in gioco SCO-101. Si tratta di una piccola molecola, somministrata per via orale, che è in fase di sviluppo clinico proprio come inibitore della resistenza ai farmaci. Come funziona? Beh, si è visto che SCO-101 contrasta la resistenza all’irinotecano (un altro chemioterapico) inibendo una “pompa” cellulare chiamata ABCG2 (che butta fuori i farmaci dalle cellule tumorali) e un enzima del fegato, UGT1A1, coinvolto nel metabolismo dei farmaci.

Ora, né Gem né Nab sono considerati “clienti” diretti di ABCG2 o UGT1A1. Tuttavia, ci sono prove precliniche che suggeriscono che ABCG2 possa giocare un ruolo indiretto importante nella progressione del PDAC e nella resistenza a Gem. Inoltre, è stato recentemente scoperto che SCO-101 colpisce anche un’altra proteina, la serina-arginina protein chinasi 1 (SRPK1), che è un potenziale bersaglio terapeutico nel PDAC. E, ciliegina sulla torta, in studi precedenti avevamo già visto che SCO-101 poteva ri-sensibilizzare cellule di cancro al seno resistenti ai taxani (la famiglia a cui appartiene Nab-paclitaxel). Insomma, gli indizi per testare SCO-101 nel PDAC c’erano tutti.

I Primi Passi: Studi Preliminari e di Fase I

Studi di fase I con SCO-101 da solo su volontari sani avevano mostrato una bassa tossicità. Gli effetti collaterali più comuni erano lievi (mal di testa transitorio) e un aumento temporaneo della bilirubina nel sangue (dovuto all’inibizione reversibile dell’enzima UGT1A1 da parte di SCO-101), che in un paio di casi ha causato ittero clinico. Tutto sommato, un profilo di sicurezza gestibile.

Dal Laboratorio alla Clinica: Lo Studio PANTAX

Prima di passare ai pazienti, abbiamo fatto un passo indietro in laboratorio. Abbiamo sviluppato una linea cellulare di PDAC umano resistente al paclitaxel (chiamata PANC-1-Pac) e abbiamo visto che combinando SCO-101 e paclitaxel l’effetto antitumorale era potenziato, anzi, c’era sinergia (il famoso punteggio ZIP synergy era superiore a 10, indicando che l’effetto combinato era maggiore della somma degli effetti singoli). Abbiamo anche visto che inibire SRPK1 (l’altro bersaglio di SCO-101) insieme al paclitaxel dava effetti sinergici ancora più forti.

Con questi dati preclinici incoraggianti e i risultati degli studi di fase I, abbiamo dato il via allo studio clinico PANTAX. Si tratta di uno studio di fase Ib, multicentrico internazionale (condotto in Danimarca e Germania), open-label, non randomizzato, con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di SCO-101 in combinazione con Gem e Nab in pazienti con PDAC non resecabile o metastatico. Volevamo anche stabilire la massima dose tollerata (MTD) di SCO-101 durante il primo ciclo di trattamento e studiarne la farmacocinetica (come il farmaco viene assorbito, distribuito, metabolizzato ed eliminato).

Come Funzionava lo Studio?

Abbiamo usato un disegno standard “3+3” per l’escalation della dose di SCO-101, partendo da 50 mg al giorno e salendo con incrementi di 50 mg, fino a un massimo di 350 mg. La dose di Gem e Nab era fissa all’inizio (80% della dose standard raccomandata). SCO-101 veniva somministrato per via orale una volta al giorno per 6 giorni (giorni 1-6 e 15-21) prima della chemio, che veniva data nei giorni 6, 13 e 20 di ogni ciclo di 28 giorni. Questo schema era pensato per avere concentrazioni biologicamente attive di SCO-101 durante almeno due delle tre somministrazioni di chemio, ma permettendo agli effetti di SCO-101 di diminuire prima della chemio successiva.

Abbiamo arruolato 22 pazienti valutabili tra giugno 2021 e febbraio 2023. L’età mediana era 65 anni. La maggior parte (86%) aveva malattia metastatica e molti (77%) avevano già ricevuto altre chemioterapie (principalmente FOLFIRINOX) prima di entrare nello studio.

Risultati: Sicurezza e Dose Massima Tollerata (MTD)

Allora, cosa abbiamo scoperto? L’obiettivo primario era la sicurezza. La combinazione è stata generalmente tollerabile. Tutti i pazienti hanno avuto almeno un effetto collaterale, ma la stragrande maggioranza erano quelli che ci aspettavamo dalla sola chemio con Gem e Nab (come la riduzione delle piastrine, trombocitopenia).

Gli effetti collaterali attribuibili specificamente a SCO-101 sono stati principalmente:

• Aumento della bilirubina nel sangue: Osservato nel 55% dei casi, associato a ittero clinico in 3 pazienti. Importante sottolineare che questo aumento era transitorio, si risolveva entro una settimana e non era accompagnato da segni di danno al fegato. Questo conferma l’effetto noto di SCO-101 sull’enzima UGT1A1.
• Mal di testa lieve: Come già visto negli studi precedenti.

Abbiamo identificato la MTD di SCO-101 a 200 mg al giorno (per 6 giorni, due volte al ciclo) quando combinato con l’80% della dose di Gem e Nab. A dosi superiori (250 mg), abbiamo osservato tossicità limitanti la dose (due casi di grave trombocitopenia), che però è un effetto collaterale noto della chemio stessa, potenzialmente esacerbato dalla combinazione o dalla dose più alta di SCO-101.

Risultati: Efficacia (Obiettivo Secondario)

E l’efficacia? Ricordiamoci che questo era un obiettivo secondario in uno studio piccolo e focalizzato sulla sicurezza. Su 15 pazienti valutabili per la risposta:

• 1 paziente ha avuto una risposta parziale (PR).
• 6 pazienti hanno avuto una malattia stabile (SD).
• Il tasso di risposta oggettiva (ORR) è stato del 6,7%.
• Il tasso di beneficio clinico (CBR, cioè PR + SD > 16 settimane) è stato del 33%.
• La sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) è stata di 3,3 mesi.
• La sopravvivenza globale mediana (mOS) è stata di 9,5 mesi.

Come interpretare questi numeri? Sono risultati in linea con quelli che si vedono in studi simili che usano Gem e Nab come trattamento di seconda linea (cioè dopo un fallimento di una prima terapia). Quindi, in questo piccolo studio di fase Ib, non abbiamo visto chiare indicazioni di un’efficacia aggiuntiva significativa data dall’aggiunta di SCO-101 alla chemioterapia standard.

Meccanismi d’Azione: Cosa Bolle in Pentola?

Anche se l’efficacia clinica non è emersa chiaramente in questo studio, i dati preclinici sulla sinergia rimangono interessanti. Il meccanismo con cui SCO-101 potrebbe aiutare contro la resistenza a Gem/Nab non sembra legato all’inibizione di UGT1A1 (dato che Gem/Nab non ne sono substrati) o di ABCB1 (SCO-101 non è un forte inibitore). Le ipotesi più probabili riguardano l’inibizione di SRPK1 e/o meccanismi indiretti legati ad ABCG2. La nostra conferma preclinica che SCO-101 inibisce SRPK1 e che questo porta a sinergia con paclitaxel è un dato importante. SRPK1 è implicata in molti aspetti del cancro e la sua inibizione sembra promettente.

Conclusioni e Prospettive Future

In conclusione, lo studio PANTAX ha dimostrato che la combinazione di SCO-101 orale con Gem e Nab è fattibile e tollerabile in pazienti con PDAC avanzato. Abbiamo stabilito la MTD a 200 mg. Le tossicità principali legate a SCO-101 (aumento transitorio della bilirubina e mal di testa lieve) sono state gestibili.

Tuttavia, in questa fase iniziale e su un numero limitato di pazienti (molti dei quali già pesantemente pretrattati), non abbiamo ottenuto un segnale forte di maggiore efficacia rispetto alla sola chemioterapia. I dati preclinici sulla sinergia, specialmente tramite l’inibizione di SRPK1, rimangono intriganti. Serviranno studi più ampi (forse una fase II, se i dati complessivi lo giustificheranno) per capire se SCO-101 possa davvero rappresentare un’arma in più contro la resistenza nel difficile campo del cancro al pancreas. La strada è ancora lunga, ma ogni passo avanti nella comprensione e nella sicurezza è fondamentale.

Fonte: Springer