Nausea da T-DXd nel Cancro Gastrico: Lo Studio EN-hance Cerca la Soluzione Antiemetica Ideale

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una sfida importante nel mondo dell’oncologia, in particolare per chi combatte contro il cancro gastrico avanzato o ricorrente HER2-positivo. C’è un farmaco, il Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd), che sta dando nuove speranze, ma porta con sé un “bagaglio” non proprio piacevole: nausea e vomito. Gestire questi effetti collaterali è fondamentale, e per questo è stato condotto uno studio molto interessante, chiamato EN-hance. Vediamo insieme di cosa si tratta e cosa abbiamo imparato.

La Sfida: Nausea e Vomito con T-DXd

Il T-DXd è considerato un farmaco con un potenziale emetogeno (cioè che causa vomito e nausea) da moderato ad alto. Pensate che nello studio registrativo DESTINY-Gastric01, ben il 63% dei pazienti ha riportato nausea e il 26% vomito. Anche le linee guida internazionali, come quelle del NCCN, lo classificano ormai come altamente emetogeno.

Il punto è che, per permettere ai pazienti di beneficiare al massimo e più a lungo possibile di questa terapia promettente, dobbiamo assolutamente trovare il modo migliore per controllare questi effetti collaterali. Se non gestiamo bene nausea e vomito, la qualità della vita dei pazienti ne risente pesantemente e, in alcuni casi, si rischia di dover interrompere o ridurre un trattamento efficace. Fino ad ora, però, non avevamo dati chiarissimi sull’efficacia delle terapie antiemetiche standard proprio con il T-DXd.

Lo Studio EN-hance: Cosa Abbiamo Cercato di Capire?

Ed ecco che entra in gioco lo studio EN-hance! Si tratta di uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato e in aperto (cioè sia i medici che i pazienti sapevano quale trattamento veniva somministrato), condotto in Giappone su pazienti con cancro gastrico avanzato/ricorrente HER2-positivo, candidati a ricevere T-DXd come terza linea di trattamento o successive.

L’obiettivo principale? Capire quale fosse la terapia antiemetica ottimale. Abbiamo messo a confronto due approcci:

• Regime Doppio (Doublet): Desametasone (un cortisonico) + Palonosetron (un antagonista del recettore 5-HT3).
• Regime Triplo (Triplet): Aprepitant o Fosaprepitant (un antagonista del recettore NK1) + Desametasone + Palonosetron.

I pazienti sono stati assegnati casualmente a uno dei due gruppi. Abbiamo poi monitorato attentamente l’insorgenza di vomito, conati e nausea per 21 giorni (la durata del primo ciclo di T-DXd), basandoci principalmente su quanto riportato dai pazienti stessi tramite diari giornalieri (Patient-Reported Outcomes – PROs). L’endpoint primario era la “Risposta Completa” (CR), definita come assenza totale di episodi di vomito/conati e nessun bisogno di farmaci antiemetici “di salvataggio” durante l’intero periodo di 21 giorni.

I Risultati: Cosa Abbiamo Imparato (o Non Imparato)?

E qui arriva la parte un po’ più complessa, e forse un po’ deludente. Dei 60 pazienti arruolati, 58 sono stati inclusi nell’analisi finale (29 per gruppo). Ebbene, né il regime doppio né quello triplo hanno raggiunto la soglia di efficacia che ci eravamo prefissati (che era ottenere una Risposta Completa in almeno 18 pazienti su 29 per gruppo).

I numeri parlano chiaro:

• Risposta Completa (CR) totale (giorni 1-21): 41.4% nel gruppo doppio vs 37.9% nel gruppo triplo. Entrambi ben al di sotto della soglia sperata.
• Risposta Completa (CR) nella fase acuta (0-24 ore): Qui le cose sono andate molto meglio, con un ottimo 86.2% di CR in entrambi i gruppi. Questo suggerisce che la nausea e il vomito subito dopo l’infusione sono ben controllati da entrambi i regimi.
• Risposta Completa (CR) nella fase ritardata (giorni 2-21): Purtroppo, i tassi di CR crollano e rispecchiano quelli totali (41.4% doppio vs 37.9% triplo). È qui che si concentra il problema!

In pratica, mentre riusciamo a gestire abbastanza bene il problema nelle prime 24 ore, la nausea e il vomito che compaiono nei giorni successivi (la cosiddetta CINV ritardata) rimangono una bella gatta da pelare, anche con la terapia tripla che include l’antagonista NK1. La nausea, in particolare, è risultata frequente e spesso prolungata, con una durata mediana di 8 giorni nel gruppo doppio e 10 giorni nel gruppo triplo.

Perché Non Ha Funzionato Come Sperato? Esplorando le Ragioni

Ma perché questi risultati? Ci siamo fatti qualche domanda.
Una prima ipotesi riguarda la farmacocinetica. Il T-DXd ha un’emivita lunga (rimane nel corpo per circa 7 giorni), mentre l’aprepitant (l’anti-NK1) ha un’emivita molto più breve (circa 11-14 ore). Forse, semplicemente, l’effetto dell’antiemetico “scade” prima che il T-DXd smetta di stimolare nausea e vomito, soprattutto nella fase ritardata. Studi più recenti con altri farmaci antiemetici a più lunga durata d’azione (come l’olanzapina usata per più giorni) sembrano dare risultati migliori, supportando questa idea.

Un’altra possibile ragione è che, nonostante la randomizzazione, potrebbero esserci state piccole differenze non bilanciate tra i gruppi riguardo a fattori di rischio individuali per nausea e vomito (come precedenti esperienze negative con la chemioterapia o la cinetosi). L’analisi ha identificato il BMI pre-trattamento come fattore di rischio per il vomito, ma non c’erano differenze significative di BMI tra i due gruppi.

Infine, c’è la questione dell’uso dei farmaci di salvataggio. Anche se il protocollo dava indicazioni, l’uso effettivo potrebbe essere variato, influenzando la percezione e il riporto degli eventi. Inoltre, il fatto di basarci sui diari dei pazienti (PROs), se da un lato è più fedele all’esperienza vissuta, dall’altro potrebbe aver catturato più eventi “lievi” rispetto a quanto farebbe una valutazione medica standard, rendendo più difficile raggiungere la soglia di “Risposta Completa”.

Cosa Succede Ora? La Strada da Percorrere

Lo studio EN-hance, pur non avendo centrato l’obiettivo primario, ci lascia un messaggio importante: la gestione standard della nausea e del vomito potrebbe non essere sufficiente per i pazienti trattati con T-DXd, soprattutto per controllare i sintomi ritardati.

È chiaro che serve ulteriore ricerca per capire meglio le caratteristiche specifiche della nausea e del vomito indotti da T-DXd e per sviluppare strategie antiemetiche più mirate ed efficaci. Potrebbe essere necessario considerare regimi diversi, magari con farmaci a più lunga durata d’azione o somministrati per più giorni, o approcci personalizzati basati sui fattori di rischio individuali.

Il T-DXd è un farmaco troppo importante per lasciarci fermare dagli effetti collaterali. Trovare la quadra sulla profilassi antiemetica significa migliorare drasticamente la qualità di vita dei pazienti e permettere loro di continuare una terapia che può fare davvero la differenza. La ricerca continua!

Fonte: Springer