Cuore Sotto Pressione: Come uno ‘Stress Meccanico’ Manda in Tilt i Polmoni (e Come i Mitocondri Potrebbero Salvarci!)

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una cosa che mi sta particolarmente a cuore, letteralmente e metaforicamente. Immaginate il sistema circolatorio come un’autostrada super efficiente. Ma cosa succede se c’è un ingorgo o se il traffico viene deviato in modo anomalo, soprattutto verso i nostri polmoni? Ecco, questo è un po’ quello che accade in alcune malattie cardiache congenite, dove un flusso sanguigno eccessivo e una pressione anomala mettono a dura prova i vasi polmonari. Questa condizione, chiamata iperafflusso polmonare, può portare a una brutta bestia: l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH).

Nel nostro laboratorio, abbiamo passato un bel po’ di tempo a studiare proprio questo, usando un modello animale – degli agnellini, per la precisione – a cui creiamo chirurgicamente uno “shunt”, una sorta di bypass, che aumenta il flusso e la pressione sanguigna nei polmoni, mimando ciò che accade in alcuni pazienti. E sapete una cosa? Abbiamo scoperto che le cellule dei vasi sanguigni polmonari, in particolare le cellule endoteliali che ne rivestono l’interno, non se la passano affatto bene. Cambia il loro metabolismo, la funzione dei loro mitocondri (le centraline energetiche delle cellule!) e persino il modo in cui comunicano attraverso segnali redox. È come se questo stress meccanico innescasse una serie di reazioni a catena che, alla lunga, danneggiano i vasi.

Il Fattore Sorpresa: HIF-1α e lo Stress Meccanico

Una delle scoperte più intriganti riguarda una proteina chiamata HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1α). Di solito, HIF-1α si attiva quando c’è poco ossigeno, aiutando le cellule ad adattarsi. Ma nel nostro caso, con l’iperafflusso polmonare, abbiamo visto che HIF-1α si stabilizza e diventa attivo anche in presenza di normale ossigeno! Sembra un controsenso, vero? Ci siamo chiesti: ma come è possibile?

La risposta, amici miei, sembra risiedere proprio nei mitocondri. Questi organelli non sono solo fabbriche di energia, ma veri e propri sensori dello stato cellulare. Quando le cellule endoteliali polmonari sono sottoposte a queste forze meccaniche anomale – immaginate un tubo da giardino che riceve troppa acqua a troppa pressione – i mitocondri iniziano a produrre una quantità eccessiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS), i famosi radicali liberi. Pensateli come delle “scintille” prodotte da un motore sotto sforzo. E indovinate un po’? Queste “scintille” mitocondriali sembrano essere il segnale che dice a HIF-1α: “Ehi, amico, è ora di attivarsi, anche se l’ossigeno c’è!”.

Il problema è che questa attivazione “anomala” di HIF-1α, indotta dallo stress meccanico e mediata dai ROS mitocondriali, ha delle conseguenze. Una delle più importanti è la riduzione della produzione di Ossido Nitrico (NO) da parte dell’endotelio. L’NO è fondamentale per mantenere i vasi sanguigni rilassati e funzionanti. Se ne produciamo meno, i vasi tendono a restringersi e a diventare disfunzionali, un passo cruciale verso la PAH.

Mettiamo alla Prova i Mitocondri: Stress da Flusso e da Stiramento

Per capire meglio, abbiamo preso delle cellule endoteliali polmonari isolate e le abbiamo “stressate” in laboratorio in due modi diversi, simulando le forze anomale presenti nell’iperafflusso:

• Shear stress (stress da flusso): come l’acqua che scorre veloce in un tubo.
• Cyclic stretch (stiramento ciclico): come un elastico che viene tirato e rilasciato ripetutamente.

E qui la sorpresa: lo shear stress non aumentava significativamente i ROS mitocondriali e addirittura riduceva un po’ HIF-1α. Ma lo stiramento ciclico? Bingo! Questo tipo di stress faceva schizzare alle stelle sia i ROS mitocondriali sia i livelli di HIF-1α. Questo ci suggerisce che non tutte le forze meccaniche sono uguali e che lo stiramento potrebbe essere un attore chiave in questo processo patologico.

A questo punto, la domanda sorge spontanea: se i ROS mitocondriali sono il problema, possiamo fare qualcosa per “calmarli”?

L’Antidoto Mitocondriale: Arriva MitoQ

Ed è qui che entra in gioco un composto affascinante chiamato MitoQ. Si tratta di un antiossidante progettato specificamente per accumularsi all’interno dei mitocondri. È come mandare un pompiere super specializzato direttamente nel cuore dell’incendio! Abbiamo quindi deciso di testare MitoQ, sia in vitro (sulle nostre cellule in coltura) sia in vivo (sui nostri agnellini con lo shunt).

I risultati sono stati davvero incoraggianti:

• Nelle cellule in coltura: Trattare le cellule endoteliali “stressate” (provenienti dagli animali con shunt) con MitoQ riduceva significativamente i livelli di ROS mitocondriali e, di conseguenza, abbassava i livelli di HIF-1α stabilizzato. Non solo: migliorava anche la produzione di NO! Per confermare il legame, abbiamo visto che inibendo direttamente HIF-1α (con un altro farmaco) o aumentandone artificialmente i livelli, si ottenevano effetti speculari sulla produzione di NO. Questo rafforza l’idea che l’asse ROS mitocondriali -> HIF-1α -> NO sia cruciale.
• Negli animali: Abbiamo somministrato MitoQ per via orale ai nostri agnellini con shunt, dalla nascita fino a 4-6 settimane di vita. Ebbene, anche qui i risultati sono stati positivi! Le cellule endoteliali isolate da questi animali trattati mostravano meno ROS mitocondriali e meno HIF-1α. Anche a livello di tessuto polmonare intero, abbiamo riscontrato una riduzione dei ROS e di HIF-1α.

Un Respiro di Sollievo per i Vasi Sanguigni?

Ma la vera domanda è: tutto questo si traduce in un miglioramento della funzione vascolare? Sembrerebbe di sì!
Negli animali trattati con MitoQ, abbiamo osservato:

• Un aumento della produzione di NO sia nelle cellule isolate che nel siero e nel tessuto polmonare degli animali. Non siamo tornati ai livelli dei controlli sani, ma il miglioramento rispetto agli animali con shunt non trattati era evidente.
• Un miglioramento della capacità dei vasi polmonari di rilassarsi. Abbiamo testato piccoli segmenti di arterie polmonari e abbiamo visto che quelli degli animali trattati con MitoQ si rilassavano meglio in risposta all’acetilcolina (una sostanza che stimola la produzione di NO endoteliale).
• Anche in vivo, negli animali anestetizzati, quelli trattati con MitoQ mostravano una migliore risposta vasodilatatoria polmonare all’acetilcolina, indicando una funzione endoteliale più sana.

Quindi, cosa ci dice tutto questo? Ci dice che le forze meccaniche anomale, tipiche dell’iperafflusso polmonare, possono “dirottare” i nostri mitocondri endoteliali, spingendoli a produrre ROS che stabilizzano HIF-1α anche senza una vera carenza di ossigeno. Questa stabilizzazione di HIF-1α, a sua volta, sembra mettere i bastoni tra le ruote alla produzione di NO, essenziale per la salute dei vasi. La buona notizia è che una terapia antiossidante mirata ai mitocondri, come quella con MitoQ, sembra in grado di interrompere questo circolo vizioso, almeno in parte, ripristinando una certa funzionalità vascolare.

mitocondri producono ROS -> HIF-1alpha si stabilizza -> produzione di NO diminuisce. Una freccia indica MitoQ che interrompe la produzione di ROS. Sfondo di vasi sanguigni, alcuni sani e altri costretti. Lente prime 35mm, depth of field per focalizzare sul meccanismo.” />

Prospettive Future e Cautela

Questi risultati sono entusiasmanti perché aprono la strada a nuove possibili strategie terapeutiche per la PAH associata a malattie cardiache congenite, e forse anche per altre forme di PAH dove i mitocondri e lo stress ossidativo giocano un ruolo. L’idea di poter “resettare” i mitocondri per migliorare la funzione vascolare è davvero affascinante.

Certo, siamo ancora in una fase iniziale. Il nostro modello animale cattura uno stadio precoce della malattia, prima che si sviluppino le alterazioni strutturali più gravi dei vasi. MitoQ ha migliorato la situazione, ma non l’ha normalizzata del tutto. Questo suggerisce che ci sono probabilmente altri meccanismi in gioco.

Inoltre, è fondamentale ricordare che i ROS mitocondriali non sono solo “cattivi”; svolgono ruoli importanti anche nei normali processi fisiologici e di sviluppo. Quindi, qualsiasi terapia che li moduli deve essere attentamente bilanciata, soprattutto se pensiamo a un contesto pediatrico, dove i bambini sono in rapida crescita e sviluppo.

Nonostante queste cautele, credo fermamente che capire come i mitocondri rispondono allo stress meccanico e come questo influenzi vie di segnale come quella di HIF-1α sia un passo avanti fondamentale. Potrebbe davvero aiutarci a trovare bersagli terapeutici comuni per diverse eziologie di ipertensione polmonare, magari unendo le forze contro nemici comuni come l’ipossia e lo stress emodinamico. La ricerca continua, e io sono ottimista!

Fonte: Springer