Spray Nasale Rivoluzionario: L’Anticorpo IgM che Mette KO l’Influenza!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che potrebbe cambiare il nostro modo di combattere l’influenza. Sapete, quella fastidiosa malattia stagionale che ogni anno mette a letto milioni di persone? Ecco, immaginate se potessimo avere uno scudo in più, magari facile da usare come uno spray nasale, capace di proteggerci non solo da un tipo di influenza, ma da tanti ceppi diversi, anche quelli che cambiano di anno in anno. Sembra fantascienza? Forse non più!

Il Problema dell’Influenza: Un Nemico Mutevole

Partiamo dalle basi. Il virus dell’influenza A (IAV) è un osso duro. Ha due proteine principali sulla sua superficie, l’emagglutinina (HA) e la neuraminidasi (NA), che sono un po’ come le sue chiavi per entrare nelle nostre cellule e poi uscirne per infettarne altre. Il problema è che queste proteine, soprattutto l’HA, sono maestre del trasformismo! Mutano continuamente (un processo chiamato antigenic drift), e questo è il motivo principale per cui il vaccino antinfluenzale va aggiornato ogni anno e la sua efficacia può variare, a volte attestandosi solo tra il 30% e il 60%. Se il virus in circolazione è troppo diverso da quello usato per preparare il vaccino, la protezione cala. Questo ci lascia scoperti, specialmente le persone più vulnerabili come anziani o chi ha già altre patologie.

La Corsa agli Anticorpi “Universali”

Da anni, la ricerca scientifica cerca soluzioni alternative o complementari al vaccino stagionale, come un vaccino “universale” o terapie basate su anticorpi monoclonali (mAbs). Questi ultimi sono anticorpi super specifici, progettati in laboratorio per riconoscere e neutralizzare il virus. Negli ultimi vent’anni ne sono stati scoperti molti di potenti, capaci di colpire zone del virus che cambiano meno, come il “gambo” (la regione HA2) dell’emagglutinina o il sito di legame del recettore (RBS) sulla “testa” (HA1). Questi anticorpi “ad ampio spettro” sono promettenti, ma anche loro hanno delle sfide: il virus può sviluppare resistenza e la somministrazione per via sistemica (iniezione) non è sempre risultata super efficace per un’infezione che inizia nelle vie respiratorie.

L’Idea Geniale: Potenziare gli Anticorpi con la Struttura IgM

Ed ecco che arriva l’idea che mi ha entusiasmato e di cui vi parlo oggi. Cosa succederebbe se prendessimo questi potenti anticorpi, che di solito hanno una struttura chiamata IgG (con due “braccia” per legare il virus), e li trasformassimo in una versione molto più grande e “multi-braccio” chiamata IgM? Le IgM naturali sono le prime a intervenire durante un’infezione e hanno una struttura pentamerica, come una stella a cinque punte, con ben dieci siti di legame! La nostra ipotesi, basata anche su successi precedenti contro il SARS-CoV-2, era che questa struttura “multivalente” potesse aumentare drasticamente la capacità degli anticorpi di “acchiappare” e neutralizzare il virus (un concetto chiamato avidità), rendendoli più potenti e capaci di riconoscere anche ceppi virali leggermente diversi, superando la resistenza.

Dalla Teoria alla Pratica: Costruire e Testare le Super-IgM

Ci siamo messi al lavoro! Abbiamo selezionato 18 anticorpi IgG noti per la loro capacità di neutralizzare l’influenza, mirando a diverse parti dell’HA (testa, sito RBS, gambo). Abbiamo recuperato le loro sequenze genetiche e, usando tecniche di ingegneria anticorpale, abbiamo costruito sia le versioni IgG originali sia le nuove versioni IgM, complete di una piccola proteina chiamata catena J che aiuta a tenerle insieme nella loro forma a stella.
Poi è arrivato il momento della verità: i test in laboratorio. Abbiamo messo alla prova le nostre coppie di IgG e IgM contro un pannello bello tosto di 25 diversi ceppi di virus influenzali A, sia H1N1 che H3N2, isolati in un arco di tempo lunghissimo, dal 1934 al 2021, per rappresentare l’evoluzione del virus nel corso dei decenni. Abbiamo usato due tipi principali di test:

• Test di Inibizione dell’Emoagglutinazione (HAI): Misura la capacità dell’anticorpo di impedire al virus di legarsi ai globuli rossi (un modo per mimare l’attacco alle cellule respiratorie).
• Test di Microneutralizzazione (MN): Misura la capacità dell’anticorpo di impedire al virus di infettare le cellule in coltura.

I risultati? Davvero incoraggianti! In generale, le versioni IgM hanno mostrato una potenza neutralizzante e una capacità di blocco del recettore significativamente maggiori rispetto alle loro controparti IgG. Ma la cosa più esaltante è stata l’aumento dell’ampiezza d’azione: alcune IgM riuscivano a neutralizzare ceppi virali che erano completamente resistenti alle IgG corrispondenti!

F045-092: La Star dello Studio

Tra tutti gli anticorpi testati, uno in particolare si è distinto: l’IgM derivata dall’anticorpo F045-092. Questo anticorpo, che mira al sito RBS sulla testa dell’HA, già in forma IgG era interessante perché riconosceva sia H1N1 che H3N2 (eterosubtipico). Ma in versione IgM è diventato una vera superstar! L’IgM-F045-092 non solo era incredibilmente potente (parliamo di concentrazioni sub-nanomolari per neutralizzare il virus!), ma ha anche ampliato notevolmente il suo raggio d’azione. Ha mostrato una copertura del 100% contro tutti i ceppi H3N2 testati e, cosa notevole, ha guadagnato la capacità di neutralizzare potentemente anche i ceppi H1N1 pre-pandemici (quelli circolanti prima del 2009), contro cui l’IgG originale faticava o non funzionava affatto. È vero, come altre IgG simili, ha mostrato difficoltà contro i ceppi H1N1 post-pandemici a causa di una specifica mutazione virale (un’inserzione in posizione 133a), ma il guadagno complessivo in termini di potenza e ampiezza è stato impressionante.

Uno Sguardo da Vicino: Come Funziona l’IgM?

Ci siamo chiesti: perché questa IgM funziona così bene? Abbiamo usato la microscopia elettronica per “vedere” come interagisce con le proteine HA del virus. Anche se la flessibilità delle sue “braccia” rende difficile ottenere immagini perfette, abbiamo osservato cose interessanti. Un singolo anticorpo IgM poteva legarsi a più proteine HA contemporaneamente, anche su particelle virali diverse, creando una sorta di “rete” (trans-crosslinking) che probabilmente aggrega i virus e ne impedisce l’azione molto più efficacemente di un IgG con sole due braccia. Immaginate una rete da pesca (IgM) contro una lenza con due ami (IgG): la rete è molto più efficace nell’intrappolare tanti pesci!

La Prova del Nove: Lo Spray Nasale Protettivo

Ok, i test in laboratorio sono fantastici, ma funzionerà nel mondo reale? E come somministrarlo? Abbiamo pensato che la via intranasale fosse ideale: l’influenza entra dal naso e dalla gola, quindi perché non bloccarla proprio lì? Abbiamo etichettato la nostra IgM-F045-092 con un colorante fluorescente e l’abbiamo somministrata come spray nasale a dei topi. I risultati della biodistribuzione sono stati ottimi: l’anticorpo si concentrava proprio dove serviva, nelle cavità nasali e nei polmoni, e ci rimaneva per giorni (fino a 168 ore, cioè una settimana!).
Poi, l’esperimento cruciale: la protezione. Abbiamo trattato dei topi con una singola dose intranasale di IgM-F045-092 (o della sua versione IgG come confronto, o un placebo) poche ore prima di infettarli con una dose letale di virus H1N1 (il ceppo PR/34) o H3N2 (il ceppo HK/68). Contro l’H3N2, sia l’IgM che l’IgG hanno offerto una protezione completa: i topi non si sono ammalati e sono sopravvissuti senza problemi. Contro l’H1N1 (un ceppo notoriamente aggressivo nei topi), la protezione è stata parziale ma significativa: molti topi trattati sono sopravvissuti e guariti, mentre quelli con placebo no. L’IgM ha mostrato una tendenza a ridurre la gravità dei sintomi e a ritardare la mortalità rispetto all’IgG, anche se in questo modello specifico la differenza di sopravvivenza tra i due non è stata statisticamente enorme. È importante dire che i modelli animali hanno i loro limiti, ma questi risultati confermano che l’anticorpo funziona in vivo e che la somministrazione nasale è efficace.

Una “Maschera Molecolare” Contro l’Influenza?

Cosa significa tutto questo? Che abbiamo tra le mani un potenziale strumento nuovo e potente contro l’influenza. L’idea di un anticorpo IgM ingegnerizzato, somministrato facilmente tramite spray nasale, è davvero intrigante. Potrebbe agire come una sorta di “maschera molecolare” nella mucosa delle nostre vie aeree, bloccando l’ingresso del virus prima che possa fare danni. Grazie alla sua struttura multivalente e alla sua capacità di rimanere “appiccicato” alle mucose (le IgM sono naturalmente più “adesive”), potrebbe offrire una protezione ad ampio spettro, efficace anche contro ceppi virali inaspettati o per cui il vaccino non è perfettamente centrato. Questo sarebbe particolarmente utile per le persone più a rischio.
Certo, la strada verso un prodotto clinico è ancora lunga, ma i risultati preclinici sono estremamente promettenti. L’ingegneria degli anticorpi IgM apre scenari affascinanti non solo per l’influenza, ma potenzialmente per molte altre malattie infettive respiratorie. La scienza non smette mai di stupire, vero? Continueremo a seguire questi sviluppi con grande interesse!

Fonte: Springer