Spondilite Anchilosante e Cancro dell’Endometrio: C’è un Legame Nascosto?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi ha davvero incuriosito e che tocca due condizioni apparentemente distanti: la spondilite anchilosante (AS) e il cancro dell’endometrio (EC). Vi siete mai chiesti se una malattia autoimmune che colpisce principalmente le articolazioni possa avere qualcosa a che fare con un tumore che riguarda l’utero? Beh, me lo sono chiesto anch’io, e la scienza sta cercando risposte.

Un Puzzle Medico: AS ed EC

Partiamo dalle basi. Il cancro dell’endometrio è il sesto tumore più comune tra le donne nel mondo. La sua incidenza è in aumento, complici fattori come l’obesità e l’invecchiamento della popolazione. Sappiamo che ci sono fattori di rischio noti: un indice di massa corporea (BMI) elevato, la menarca precoce, la menopausa tardiva, condizioni come la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e non aver avuto figli.

Dall’altra parte abbiamo la spondilite anchilosante, una malattia autoimmune cronica che causa infiammazione, soprattutto nella colonna vertebrale e nelle articolazioni sacro-iliache, ma può colpire anche altre parti del corpo. Le malattie autoimmune, in generale, sono un bel grattacapo: il nostro sistema immunitario, che dovrebbe difenderci, attacca erroneamente i tessuti sani. Si stima che colpiscano il 5-8% della popolazione mondiale.

Ora, la domanda sorge spontanea: queste due condizioni possono essere collegate? Alcuni studi osservazionali in passato hanno dato risultati contrastanti. Alcuni suggerivano un rischio ridotto di EC nelle donne con AS, forse a causa delle terapie immunosoppressive o dell’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Altri studi, invece, non hanno trovato differenze significative nel rischio rispetto alla popolazione generale, o addirittura nessun legame. Insomma, un bel rebus.

La Randomizzazione Mendeliana: Il Nostro “Detective Genetico”

Quando gli studi osservazionali non bastano, perché magari confusi da altri fattori (come lo stile di vita, altre malattie concomitanti) o dal problema della “causalità inversa” (è la malattia A a causare B, o viceversa?), entra in gioco una tecnica statistica affascinante: la randomizzazione mendeliana (MR).

Immaginatela come un modo per usare la genetica come uno strumento per capire le cause. Si basa su un principio semplice: i nostri geni ci vengono assegnati casualmente dai nostri genitori (un po’ come lanciare una moneta). Alcune varianti genetiche sono associate a un rischio maggiore di sviluppare certe malattie, come la AS. Se queste stesse varianti genetiche, che influenzano il rischio di AS, sono associate anche a un rischio diverso di EC, e non ci sono altri fattori confondenti legati a quelle varianti, allora possiamo ipotizzare un legame causale tra AS ed EC. È come condurre un esperimento naturale, sfruttando la lotteria genetica.

Ed è proprio quello che abbiamo fatto in uno studio recente! Abbiamo preso i dati genetici su larga scala (provenienti da studi chiamati GWAS – Genome-Wide Association Studies) da migliaia di persone di origine europea: un gruppo con dati sulla AS e un altro con dati sul cancro dell’endometrio, suddiviso anche per tipo istologico (endometrioide e non-endometrioide).

I Risultati: Cosa Abbiamo Scoperto?

Ebbene, cosa ci ha detto il nostro “detective genetico”? I risultati sono stati piuttosto interessanti e, per certi versi, sorprendenti.

Utilizzando diversi metodi statistici all’interno dell’approccio MR (il principale è chiamato Inverse Variance Weighted, o IVW, ma ne abbiamo usati altri per conferma, come MR Egger e Weighted Median), abbiamo analizzato i dati.

Ecco i punti salienti:

• Non abbiamo trovato prove significative di un legame causale tra la predisposizione genetica alla spondilite anchilosante e il rischio complessivo di cancro dell’endometrio. L’Odds Ratio (OR), che misura l’associazione, era praticamente 1 (OR = 0.99), indicando nessun aumento o diminuzione del rischio.
• Anche analizzando specificamente il tipo più comune di cancro endometriale, quello endometrioide, non è emersa alcuna associazione causale significativa con la AS (OR = 0.99).
• Ma ecco la sorpresa: abbiamo trovato un’associazione causale statisticamente significativa tra la predisposizione genetica alla spondilite anchilosante e un tipo specifico, meno comune ma spesso più aggressivo, di cancro dell’endometrio: quello a istologia non-endometrioide. I risultati del metodo IVW hanno mostrato un leggero, ma significativo, aumento del rischio (OR = 1.05, con un intervallo di confidenza al 95% tra 1.01 e 1.10, e un valore P di 0.02).

Per essere sicuri che questi risultati non fossero dovuti a “rumore” statistico o a problemi metodologici, abbiamo eseguito diversi test di sensibilità. Questi test hanno escluso problemi come l’eterogeneità (cioè, le diverse varianti genetiche che davano risultati molto discordanti tra loro) o la pleiotropia orizzontale (cioè, il caso in cui le varianti genetiche influenzano il cancro dell’endometrio attraverso vie diverse dalla spondilite anchilosante). Abbiamo anche verificato che nessun singolo “gene” (SNP) stesse influenzando da solo l’intero risultato. Tutto sembrava indicare che il legame con il tipo non-endometrioide fosse robusto, almeno secondo l’analisi principale IVW.

Cosa Significa Tutto Questo? Un Campanello d’Allarme?

Quindi, cosa ci portiamo a casa da questo studio? Sembra che, mentre la spondilite anchilosante in generale non aumenti il rischio di cancro dell’endometrio nel suo complesso o del tipo endometrioide, potrebbe esserci un legame causale specifico con il sottotipo non-endometrioide.

Questo è importante perché il cancro endometriale non-endometrioide è spesso diagnosticato in stadio più avanzato e ha una prognosi peggiore. Se la AS aumenta davvero il rischio di questo specifico sottotipo, è un’informazione preziosa per i medici che seguono pazienti con AS. Potrebbe significare che queste donne necessitano di una sorveglianza particolare o di strategie preventive mirate, anche se servono assolutamente ulteriori conferme.

Ma perché questo legame specifico? Lo studio MR non può dirci il “come” o il “perché”, ma possiamo fare delle ipotesi basate su quello che sappiamo.

• Infiammazione cronica: La AS è una malattia infiammatoria. L’infiammazione cronica è un noto fattore di rischio per diversi tipi di cancro. È possibile che le citochine pro-infiammatorie (come TNF-α e IL-6), elevate nella AS, possano promuovere la crescita tumorale specificamente nel contesto del cancro non-endometrioide.
• Fattori genetici condivisi o interazioni: Il cancro non-endometrioide è spesso caratterizzato da specifiche mutazioni genetiche (come quelle nel gene TP53) e instabilità cromosomica. Forse l’ambiente infiammatorio cronico della AS favorisce l’insorgenza di queste alterazioni?
• Terapie: Alcune terapie usate per la AS, come gli inibitori del TNF, sono immunosoppressive. Se da un lato spengono l’infiammazione, dall’altro potrebbero teoricamente ridurre la capacità del sistema immunitario di eliminare le cellule tumorali nascenti (la cosiddetta “sorveglianza immunitaria”). Questa è un’ipotesi ancora molto speculativa.

Limiti e Prossimi Passi

Come ogni studio scientifico, anche il nostro ha dei limiti. Innanzitutto, i dati provenivano principalmente da popolazioni di origine europea, quindi non possiamo essere certi che i risultati valgano per tutti. Inoltre, la randomizzazione mendeliana ci dice “se” c’è un legame causale, ma non il “perché”. I meccanismi biologici sottostanti rimangono da esplorare con altri tipi di ricerca. Abbiamo anche usato un numero limitato di varianti genetiche, anche se quelle più fortemente associate alla AS. Infine, la classificazione del cancro dell’endometrio si sta evolvendo, e studi futuri potrebbero usare classificazioni molecolari più recenti.

In Conclusione

Questo studio, usando la potenza della genetica e della randomizzazione mendeliana, suggerisce che non c’è un legame causale generale tra spondilite anchilosante e cancro dell’endometrio. Tuttavia, apre una finestra intrigante su una possibile associazione specifica: la AS potrebbe aumentare il rischio di sviluppare il sottotipo non-endometrioide di cancro endometriale.

È un risultato che richiede cautela e ulteriori conferme, ma rappresenta un passo avanti nella comprensione delle complesse interazioni tra malattie autoimmuni e cancro. Serviranno nuove ricerche per svelare i meccanismi biologici dietro questo legame e per capire come tradurre questa scoperta in migliori strategie di prevenzione e gestione per le donne con spondilite anchilosante. La scienza non si ferma mai!

Fonte: Springer