Il Sistema Immunitario è la Chiave Nascosta del Cervello? Nuove Piste per Curare Mente e Neuroni

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi affascina da morire e che potrebbe rivoluzionare il modo in cui guardiamo alle malattie del cervello: il legame tra il nostro sistema immunitario e condizioni come depressione, schizofrenia, Alzheimer e persino disturbi del neurosviluppo come l’autismo e l’ADHD. Sembra fantascienza? Forse, ma la ricerca sta aprendo scenari incredibili.

Per anni, abbiamo pensato al cervello come a una fortezza isolata, protetta dalla famosa barriera emato-encefalica, quasi impermeabile alle “beghe” del resto del corpo, incluse quelle del sistema immunitario. Ma le cose non stanno proprio così. Sempre più indizi suggeriscono che c’è un dialogo continuo, a volte un po’ turbolento, tra le nostre difese immunitarie e i nostri neuroni.

Il Problema: Quando le Cure Attuali Non Bastano

Partiamo da un dato di fatto un po’ scomodo: per molte di queste condizioni, definite complessivamente “neuropsichiatriche”, le terapie attuali non funzionano per tutti. Pensate alla depressione o alla schizofrenia: circa una persona su tre non risponde ai farmaci disponibili, che agiscono principalmente sui neurotrasmettitori come la serotonina o la dopamina. Questo ci dice una cosa importante: probabilmente stiamo guardando solo una parte del quadro. C’è bisogno di esplorare nuove strade, nuovi meccanismi biologici per trovare bersagli terapeutici più efficaci e magari personalizzati. Ecco dove entra in gioco il sistema immunitario.

Indizi Sospetti: Infiammazione e Malattie del Cervello

Negli ultimi vent’anni, le prove si sono accumulate. Sappiamo che farmaci che attivano il sistema immunitario possono indurre sintomi depressivi. Studi hanno mostrato livelli “strani” di molecole infiammatorie (le citochine) nel sangue e nel liquido cerebrospinale di persone con schizofrenia, depressione e disturbo bipolare. Tecniche di imaging cerebrale hanno rivelato segni di neuroinfiammazione in chi soffre di depressione acuta. E ancora, grandi studi sulla popolazione hanno collegato malattie autoimmuni e infezioni a un rischio maggiore di sviluppare schizofrenia, ADHD, Alzheimer e depressione.

Tutto molto interessante, ma c’è un “ma” grande come una casa: correlazione non significa causalità. L’infiammazione causa queste malattie o ne è una conseguenza? O magari c’è un terzo fattore nascosto che influenza entrambi? Rispondere a questa domanda è cruciale se vogliamo sviluppare farmaci che colpiscano il sistema immunitario per curare il cervello.

La Nostra Indagine Genetica: A Caccia di Cause

Ed è qui che entra in campo il nostro studio. Per cercare di districare questo groviglio di causa ed effetto, abbiamo usato un metodo potentissimo chiamato Randomizzazione Mendeliana (MR). Immaginatela come un modo per usare la genetica, le nostre variazioni nel DNA che influenzano i livelli di certe molecole immunitarie, come una sorta di “esperimento naturale”. Poiché queste varianti genetiche sono assegnate casualmente alla nascita (un po’ come lanciare una moneta), non dovrebbero essere influenzate da fattori ambientali o dallo stile di vita che potrebbero confondere i risultati. Se una variante genetica che aumenta una molecola immunitaria è associata anche a un maggior rischio di, poniamo, schizofrenia, abbiamo un indizio forte che quella molecola possa avere un ruolo *causale*.

Abbiamo applicato questo approccio a dati genomici enormi, analizzando ben 736 biomarcatori legati alla risposta immunitaria (proteine misurate nel plasma sanguigno grazie alla piattaforma Olink) e la loro potenziale influenza su sette principali condizioni neuropsichiatriche: schizofrenia, disturbo bipolare, depressione, ansia, ADHD, autismo e Alzheimer. Non ci siamo fermati qui: abbiamo anche guardato i dati sull’espressione genica (quanto un gene viene “acceso”) sia nel sangue che nel cervello, per capire se gli effetti fossero più sistemici o specifici del cervello. Abbiamo usato analisi complementari come la “colocalizzazione genetica” per essere ancora più sicuri che la stessa variante genetica influenzasse sia il biomarcatore che la malattia.

Abbiamo adottato un approccio super rigoroso, a tre livelli (Tier A, B, C), per valutare le prove di causalità, scartando i risultati meno robusti o quelli che potevano essere influenzati da confondenti o causalità inversa (cioè, la malattia che causa cambiamenti immunitari, e non viceversa).

Le Scoperte Chiave: Biomarcatori Sotto i Riflettori

E cosa abbiamo trovato? Beh, preparatevi perché è emozionante! Abbiamo identificato prove di un potenziale ruolo causale per 29 biomarcatori immunologici in diverse di queste condizioni. I risultati suggeriscono che sia la risposta immunitaria sistemica (quella che circola nel sangue) sia quella specifica del cervello possono contribuire alla patogenesi, in particolare per schizofrenia, Alzheimer, depressione e disturbo bipolare.

Ecco alcuni highlights:

• Schizofrenia: Qui abbiamo trovato il maggior numero di “indiziati” (57 dopo una prima scrematura, 4 super rigorosi – Tier A). Tra questi spiccano AGER, PDIA3 e NAGA. Curiosamente, questi geni sono implicati nella glicosilazione, un processo biologico complesso che recentemente è stato ipotizzato avere un ruolo nella schizofrenia. Altri nomi importanti emersi (Tier B/C) sono ACE, SERPING1, TNFRSF17 e CD40.
• Alzheimer: Abbiamo confermato il ruolo di geni già noti come CR1 e APOC1 (Tier A), ma abbiamo anche trovato prove per ACE (lo stesso della schizofrenia!) e altri.
• Depressione: Un gene chiamato EP300 è emerso con prove molto forti (Tier A), insieme ad altri come AMN e SEPP1 (Tier B).
• Disturbo Bipolare: Qui abbiamo identificato SCRN1 (Tier A), una proteina legata alla proteina tau (implicata anche nell’Alzheimer), e di nuovo CD40 (Tier B).
• Autismo e ADHD: Anche per questi disturbi del neurosviluppo sono emersi alcuni candidati interessanti (ANXA1, CEBPA per l’autismo; GCHFR per l’ADHD), anche se con prove leggermente meno forti rispetto alle altre condizioni.
• Ansia: Per l’ansia, purtroppo, non abbiamo trovato associazioni causali significative con i biomarcatori studiati che superassero le nostre soglie statistiche più stringenti.

Il Potenziale Terapeutico: Nuovi Farmaci all’Orizzonte?

La parte forse più entusiasmante è che, dei 29 biomarcatori “top”, ben 20 sembrano essere “trattabili” farmacologicamente (therapeutically tractable). Cosa significa? Che potremmo, in teoria, sviluppare farmaci che li modulino. Anzi, per alcuni di questi esistono già farmaci approvati o in fase avanzata di sperimentazione clinica per altre malattie!

Pensate ad ACE: gli ACE-inibitori sono farmaci comunissimi per l’ipertensione. Il nostro studio suggerisce che ACE potrebbe avere un ruolo causale sia nella schizofrenia che nell’Alzheimer. Questo apre scenari complessi e affascinanti (e anche qualche cautela, come vedremo). Anche AGER, CD40, TNFRSF17 e SERPING1 (tutti legati alla schizofrenia e/o al disturbo bipolare nei nostri risultati) sono bersagli di farmaci esistenti o in sviluppo, spesso per malattie autoimmuni o cardiovascolari.

Questo potrebbe aprire la strada al “riposizionamento” di farmaci: usare medicine nate per altro scopo per trattare disturbi neuropsichiatrici, basandosi su questi nuovi bersagli immunologici.

Non è Tutto Oro Quello che Luccica: Complessità e Cautele

Ovviamente, la biologia è complicata e dobbiamo essere cauti. Non tutti i risultati erano perfettamente allineati. Ad esempio, a volte trovavamo un’associazione forte con l’espressione di un gene nel sangue, ma non con i livelli della proteina corrispondente, o viceversa. Questo potrebbe dipendere da tanti fattori, inclusa la potenza statistica diversa dei set di dati usati (quelli sul cervello erano più piccoli) o meccanismi biologici come lo “splicing alternativo” (un gene che produce proteine leggermente diverse).

Inoltre, il fatto che alcuni biomarcatori (come ACE e CD40) sembrino influenzare più di una condizione solleva domande interessanti. Potrebbero agire su sintomi comuni, come il declino cognitivo (presente sia in schizofrenia che in Alzheimer) o i sintomi psicotici (comuni a schizofrenia e disturbo bipolare)? E cosa dire della specificità tissutale? Un farmaco che agisce su ACE o CD40, espressi in molti tessuti, potrebbe avere effetti collaterali indesiderati? Sono tutte domande aperte che richiedono ulteriori indagini.

Abbiamo anche considerato la possibilità di “causalità inversa”: la depressione o l’Alzheimer potrebbero influenzare i livelli di alcune proteine immunitarie? I nostri risultati bidirezionali suggeriscono che questo potrebbe accadere per alcune proteine specifiche (come CXCL17 e PRSS8 per la depressione; APOF e IL32 per l’Alzheimer), aggiungendo un altro livello di complessità all’interazione cervello-sistema immunitario.

Limiti e Prossimi Passi: La Strada è Ancora Lunga

Come ogni studio scientifico, anche il nostro ha dei limiti. È stato condotto principalmente su persone di origine europea, quindi dobbiamo verificare se i risultati valgono anche per altre popolazioni. La potenza statistica, specialmente per i dati cerebrali, potrebbe non essere stata sufficiente per catturare tutti gli effetti reali. E, nonostante la potenza della Randomizzazione Mendeliana, non possiamo escludere del tutto la possibilità di “pleiotropia orizzontale” (una variante genetica che influenza la malattia attraverso una via diversa dal biomarcatore studiato) o altre violazioni delle assunzioni del metodo.

Quindi, cosa ci aspetta? Questi 29 biomarcatori sono candidati promettenti, ma ora inizia il lavoro duro: validarli ulteriormente. Servono studi che usino approcci diversi, dati provenienti da popolazioni diverse (per etnia ed età), e che magari misurino direttamente i livelli di queste proteine nei pazienti nel tempo. Bisogna capire meglio i meccanismi precisi con cui questi attori immunitari influenzano il cervello e se intervenire su di essi sia sicuro ed efficace, e in quale fase della malattia.

Conclusione: Una Nuova Alba per la Neuropsichiatria?

Nonostante le cautele necessarie, credo che siamo di fronte a una svolta potenzialmente epocale. Aver identificato, con metodi genetici rigorosi, specifici attori del sistema immunitario che potrebbero avere un ruolo *causale* nello sviluppo di gravi malattie del cervello è un passo avanti enorme. Ci offre una mappa più dettagliata della biologia di queste condizioni e, soprattutto, ci indica nuovi bersagli concreti su cui puntare per sviluppare le terapie del futuro.

La strada per tradurre queste scoperte in trattamenti efficaci per le persone sarà lunga e richiederà ancora molta ricerca. Ma l’idea che, un giorno, potremmo usare farmaci che modulano il sistema immunitario per curare la depressione, la schizofrenia o rallentare l’Alzheimer non è più solo un sogno. È una possibilità concreta che stiamo iniziando a esplorare scientificamente. E questo, lasciatemelo dire, è incredibilmente eccitante!

Fonte: Springer