Sindrome Neurofibromatosi-Noonan: Un Viaggio Affascinante tra Genetica e Clinica

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente particolare nel mondo della genetica medica, una condizione che si trova all’incrocio tra due sindromi note: la Sindrome Neurofibromatosi-Noonan (NF-NS). Potreste aver sentito parlare della Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) o della Sindrome di Noonan (NS), ma cosa succede quando le loro caratteristiche sembrano sovrapporsi in una stessa persona? È proprio qui che entriamo nel campo affascinante, e ancora un po’ misterioso, della NF-NS.

Recentemente, mi sono imbattuto in uno studio prospettico molto interessante, condotto in un unico centro francese (monocentrico), che ha seguito 26 pazienti per ben 9 anni. L’obiettivo? Cercare di fare più chiarezza sulle manifestazioni cliniche e molecolari di questa sindrome, confrontandole anche con quello che già sappiamo dalla letteratura scientifica. Pensate che, nonostante sia stata descritta per la prima volta nel lontano 1985, i dati sulla NF-NS sono ancora piuttosto eterogenei e mancano descrizioni validate e standardizzate.

Cos’è Esattamente la Sindrome Neurofibromatosi-Noonan?

In parole semplici, la NF-NS (codice OMIM #601321, per i più tecnici tra voi) è considerata una variante fenotipica della Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Questo significa che le persone con NF-NS hanno una diagnosi confermata di NF1 (basata sui criteri classici, come le macchie caffè-latte, i neurofibromi, etc.) e una variante patogenetica (PV) nel gene NF1, ma presentano anche caratteristiche facciali che ricordano molto quelle della Sindrome di Noonan. Questo “volto tipo Noonan” viene definito fenotipo facciale Noonan-simile (NSLFP).

La sfida diagnostica è notevole. Spesso, in passato, la diagnosi si basava su descrizioni cliniche poco dettagliate del volto, oppure su altre caratteristiche tipiche della Noonan (come bassa statura, petto escavato, stenosi della valvola polmonare) che però, attenzione, possono trovarsi anche nella NF1 “classica”! Capite bene la confusione che può generarsi. Inoltre, molti casi riportati in letteratura sono legati a specifiche varianti ricorrenti nel gene NF1, ma non è sempre così.

Lo Studio Francese: Cosa Abbiamo Imparato?

Questo studio ha cercato di mettere ordine. Hanno arruolato 26 pazienti (bambini e adulti) con diagnosi confermata di NF1 (sia clinicamente che geneticamente) e che mostravano questo famoso NSLFP.

Il Volto della NF-NS

I medici (dermatologi e genetisti esperti) hanno valutato attentamente le caratteristiche facciali. Nel 69% dei casi il fenotipo è stato definito “suggestivo” di Noonan, mentre nel 31% era proprio “tipico”. Quali sono queste caratteristiche? Le più comuni osservate nello studio, e confermate dalla revisione della letteratura su oltre 300 casi, sono:

• Orecchie a basso impianto e/o ruotate posteriormente (presenti nel 61.5% dei pazienti dello studio)
• Rime palpebrali oblique verso il basso (occhi “all’ingiù”, 53.8%)
• Ipertelorismo (aumento della distanza tra gli occhi, 50%)
• Ptosi (palpebra cadente, 37.5%)

Un dato interessante: nei casi classificati come “tipici”, era sempre presente almeno un paio di queste anomalie facciali. Questo suggerisce che la combinazione di queste caratteristiche è un indicatore diagnostico piuttosto forte.

Riconoscere l’NSLFP non è banale, anche perché i tratti possono cambiare e diventare più sfumati con l’età. Infatti, la concordanza tra i diversi medici nel valutare il fenotipo è stata definita “sostanziale” (coefficiente Kappa di 0.65), il che è buono, ma non perfetto, riflettendo la soggettività intrinseca di queste valutazioni.

L’Aiuto della Tecnologia: Face2Gene®

Qui entra in gioco la tecnologia! Hanno utilizzato un software basato sull’intelligenza artificiale, Face2Gene® (F2G), che analizza le foto del volto e le confronta con un database di sindromi genetiche. Beh, i risultati sono stati sorprendenti: F2G ha classificato il fenotipo come Noonan al primo posto nel 73% dei casi! E la concordanza tra la valutazione dei clinici e quella del software è stata quasi perfetta (Kappa 0.821). Questo ci dice che questi strumenti di deep-learning possono essere un valido aiuto per i medici, anche se ovviamente non sostituiscono l’occhio clinico esperto e l’analisi completa.

Oltre il Volto: Pectus Excavatum e Rischio Cardiaco

Lo studio ha confermato che, a parte l’NSLFP, le altre caratteristiche (antropometriche, dermatologiche, neurologiche, scheletriche, oculari) dei pazienti con NF-NS non differivano significativamente da quelle della NF1 classica. C’è però un’eccezione importante: il pectus excavatum (petto scavato). Questa deformità toracica era presente nel 62.5% dei pazienti dello studio, una frequenza molto più alta rispetto a quanto riportato in letteratura per la NF-NS (circa 20%) e probabilmente anche rispetto alla NF1 classica (anche se i dati su quest’ultima sono scarsi). Forse nello studio sono stati più attenti a rilevare anche le forme lievi.

Ma la scoperta forse più rilevante riguarda il cuore. Già si sospettava che alcune varianti specifiche del gene NF1 associate alla NF-NS comportassero un rischio maggiore di cardiopatie congenite (CHM), in particolare la stenosi valvolare polmonare (PVS). La NF1 classica ha un rischio di CHM relativamente basso (stimato tra 0.4% e 8.6%, con PVS intorno all’1.7%).

Questo studio, insieme alla revisione della letteratura, sembra confermare un rischio decisamente più elevato nella NF-NS. Nello studio francese, il 19.2% dei pazienti aveva una CHM, con PVS nel 7.7%. Analizzando i dati aggregati della letteratura (oltre 300 casi), la frequenza di CHM sale addirittura al 36.8%, con PVS nel 24.3%!

Implicazioni Cliniche: Perché è Importante Riconoscere la NF-NS?

Questi dati hanno un’implicazione pratica fondamentale. Se un paziente con NF1 presenta anche le caratteristiche facciali Noonan-simili (NSLFP), dovrebbe essere considerato a maggior rischio di problemi cardiaci congeniti, specialmente la stenosi polmonare. Per questo motivo, gli autori dello studio raccomandano fortemente una valutazione cardiovascolare proattiva per tutti i pazienti con NF-NS, simile a quanto già si fa per altre RASopatie (il gruppo di sindromi genetiche cui appartengono sia NF1 che Noonan, come la sindrome Cardiofaciocutanea o la sindrome di Costello).

Questa valutazione dovrebbe includere un ecocardiogramma iniziale, indipendentemente dal tipo specifico di variante trovata nel gene NF1. Non solo: dato che alcuni problemi cardiaci possono manifestarsi o peggiorare nel tempo, suggeriscono anche un follow-up cardiologico periodico, proprio come nelle altre RASopatie.

Uno Sguardo alla Genetica

Dal punto di vista genetico, lo studio conferma che le varianti missenso nel gene NF1 (quelle che cambiano un singolo “mattone” della proteina) sono frequenti nella NF-NS (38.5% nello studio, oltre il 60% nella letteratura), in particolare alcune ricorrenti come p.(Arg1809), p.(Arg1276) e p.(Lys1423). Tuttavia, è importante sottolineare che la NF-NS può essere causata anche da altri tipi di varianti (troncanti, di splicing, delezioni).

Un altro aspetto interessante emerso dalla letteratura (anche se non osservato nei 26 pazienti dello studio francese, forse per il campione limitato) è la rara possibilità di trovare, in pazienti con NF1 e fenotipo Noonan-simile, anche una seconda variante patogenetica in un altro gene associato alle RASopatie, più comunemente nel gene PTPN11 (responsabile di molti casi di Sindrome di Noonan classica). Questo suggerisce che, in casi selezionati, potrebbe essere utile estendere lo screening genetico anche ad altri geni del pathway delle RASopatie.

In Conclusione

Questo studio, pur basato su un numero non enorme di pazienti, fornisce dati prospettici preziosi e rafforza l’idea che la NF-NS sia una variante clinica distinta della NF1, caratterizzata principalmente dal fenotipo facciale Noonan-simile e da una maggior frequenza di petto escavato. L’aspetto cruciale è il rischio aumentato di cardiopatie congenite.

Riconoscere precocemente l’NSLFP in un paziente con NF1 è quindi fondamentale perché deve far scattare un campanello d’allarme e portare a una valutazione cardiologica approfondita con ecocardiogramma e a controlli periodici. La tecnologia, come Face2Gene, può darci una mano in questo riconoscimento.

È un campo in continua evoluzione, ma studi come questo ci aiutano a definire meglio queste condizioni complesse e, soprattutto, a migliorare la gestione e la qualità di vita dei pazienti. Un piccolo passo avanti nella comprensione di questo affascinante intreccio genetico e clinico!

Fonte: Springer