Sindrome di Kabuki e Diabete: Quando una Mutazione Rara Svela Legami Inaspettati

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo della genetica e delle malattie rare, un campo dove ogni scoperta può aprire nuove porte alla comprensione del corpo umano. Parleremo di un caso clinico che ha dell’incredibile, pubblicato di recente, che riguarda la Sindrome di Kabuki (KS) e una sua manifestazione decisamente insolita.

Cos’è la Sindrome di Kabuki? Un Breve Ripasso

Prima di tuffarci nel caso specifico, rinfreschiamoci la memoria. La Sindrome di Kabuki è una condizione genetica rara, che colpisce diversi sistemi del nostro organismo. Pensate che la sua prevalenza stimata è tra 1 su 32.000 e 1 su 86.000 nati vivi, anche se probabilmente i numeri reali sono più alti a causa delle difficoltà diagnostiche.

Questa sindrome è causata principalmente da mutazioni in due geni:

• KMT2D (trasmissione autosomica dominante)
• KDM6A (trasmissione X-linked dominante)

Questi geni sono fondamentali perché regolano l’attività di altri geni attraverso modifiche epigenetiche, in particolare agendo sugli istoni (le proteine attorno cui si avvolge il DNA). Quando questi geni non funzionano correttamente, si crea uno scompiglio nella regolazione genica, portando alle caratteristiche tipiche della KS.

Quali sono queste caratteristiche? Beh, le più riconoscibili sono dei tratti del viso particolari (sopracciglia arcuate, rime palpebrali allungate, punta del naso schiacciata), ritardo intellettivo e varie anomalie congenite. Ma la KS è un vero camaleonte, con una variabilità di sintomi enorme, il che rende la diagnosi spesso complicata, specialmente nei neonati.

Endocrinologia e Kabuki: Un Legame Noto, Ma con Sorprese

Sappiamo da tempo che la Sindrome di Kabuki può associarsi a problemi endocrini. Tra i più comuni ci sono:

• Deficit di ormone della crescita (che contribuisce alla bassa statura)
• Ipotiroidismo
• Pubertà precoce
• Ipoinsulinismo iperglicemico (HH), una condizione in cui viene prodotto troppo insulina, causando bassi livelli di zucchero nel sangue. Questo è particolarmente legato alle mutazioni nel gene KDM6A.

Anche irregolarità mestruali, come ritardo del menarca o cicli molto distanziati (oligomenorrhea), sono state osservate nelle ragazze con KS.

Ma il diabete mellito (DM)? Quello è considerato una manifestazione estremamente rara nella Sindrome di Kabuki. Ed è qui che entra in gioco il caso di cui voglio parlarvi.

Il Caso Clinico: Una Ragazza Cinese con KS, Diabete e Oligomenorrhea

Immaginate una ragazza di 18 anni, di etnia Han cinese. Si presenta dai medici per due problemi principali: cicli mestruali molto irregolari (oligomenorrhea, ogni 3-6 mesi da quando ha avuto il menarca a 14 anni) e una diagnosi fresca fresca di diabete mellito non autoimmune.

Durante la visita, i medici notano subito i tratti caratteristici della Sindrome di Kabuki: quel viso particolare che vi descrivevo prima, bassa statura (150 cm), dita corte (brachidattilia V) e un certo grado di ritardo intellettivo, già identificato all’età di 6 anni. Presentava anche acanthosis nigricans sul collo (un segno spesso associato all’insulino-resistenza) e un nodulo sottocutaneo.

Gli esami del sangue confermano il diabete: emoglobina glicata (HbA1c) al 6.9% e un test da carico orale di glucosio che mostra una ridotta tolleranza al glucosio e insulino-resistenza. Tutti gli altri esami endocrinologici (ormoni sessuali, tiroide, IGF-1, cortisolo, ecc.) e l’imaging (risonanza magnetica ipofisaria, ecografia ginecologica) risultano nella norma. Anche il cariotipo è normale (46, XX), escludendo ad esempio la Sindrome di Turner, che può dare bassa statura e problemi gonadici, ma non i tratti facciali della KS.

La Scoperta Genetica: Una Mutazione “De Novo” in KDM6A

A questo punto, la diagnosi clinica di Sindrome di Kabuki sembrava molto probabile, ma serviva la conferma genetica. È stato eseguito il sequenziamento dell’intero esoma (WES), una tecnica potentissima che permette di leggere gran parte del nostro codice genetico.

Ed ecco la sorpresa: è stata identificata una mutazione patogenetica nel gene KDM6A (nello specifico, NM_021140.4:c.2177del). Si tratta di una mutazione “frameshift”, che altera pesantemente la proteina prodotta dal gene. Analizzando il DNA dei genitori, si è visto che nessuno dei due aveva questa mutazione: era comparsa “de novo” nella ragazza, confermando la diagnosi di KS legata a KDM6A.

Ma non è finita qui! L’analisi ha rivelato anche un’altra variante, questa volta nel gene INSR (NM_000208.4:c.2447 C>T). Questo gene codifica per il recettore dell’insulina, e sue mutazioni possono causare insulino-resistenza. Questa variante è stata classificata come “di significato incerto” (VUS) secondo le linee guida ACMG. Interessante notare che la ragazza l’aveva ereditata dalla madre, la quale però non aveva il diabete. Questo complica l’interpretazione: la variante *potrebbe* contribuire all’insulino-resistenza della ragazza, ma da sola probabilmente non basta a causare il diabete, vista anche la penetranza incompleta tipica delle mutazioni INSR.

Perché Questo Caso è Importante?

Questo caso è eccezionale perché, a quanto ne sappiamo, è il primo a riportare il diabete mellito in un paziente con Sindrome di Kabuki causata da una mutazione nel gene KDM6A. Finora, come dicevamo, KDM6A era associato più che altro all’ipoglicemia iperinsulinemica. Il diabete era stato segnalato raramente in pazienti con KS, e principalmente in quelli con mutazioni nell’altro gene, KMT2D, spesso in associazione con obesità o insulino-resistenza.

Questo caso ci dice chiaramente che lo spettro delle manifestazioni endocrine nella KS è più ampio di quanto pensassimo, e che anche i pazienti con mutazioni in KDM6A possono sviluppare problemi di iperglicemia e diabete, non solo di ipoglicemia. Il meccanismo esatto non è chiaro, ma probabilmente l’alterata regolazione epigenetica dovuta alla mutazione in KDM6A influisce anche sulla funzione delle cellule beta del pancreas (quelle che producono insulina) o sulla sensibilità dei tessuti all’insulina stessa. La presenza della variante nel gene INSR potrebbe aver dato un “colpetto” in più verso lo sviluppo del diabete in questa paziente specifica.

Gestione e Conclusioni

La buona notizia è che la ragazza ha risposto bene ai trattamenti. Con la metformina (un farmaco comune per il diabete di tipo 2) e modifiche allo stile di vita, i suoi livelli di glucosio sono migliorati notevolmente (HbA1c scesa al 6.0% dopo un anno). Anche le irregolarità mestruali sono migliorate con il didrogesterone.

Cosa portiamo a casa da questa storia?

• La Sindrome di Kabuki, anche nella forma legata a KDM6A, può presentarsi con diabete mellito e irregolarità mestruali, soprattutto durante l’adolescenza.
• È fondamentale monitorare attentamente la funzione endocrina, inclusi il metabolismo del glucosio e la salute riproduttiva, in tutti i pazienti con KS.
• Il sequenziamento dell’esoma è uno strumento diagnostico potentissimo per queste sindromi complesse e con sintomi variabili.
• Servono ulteriori ricerche per capire meglio i meccanismi che legano le mutazioni in KDM6A alle disfunzioni endocrine e metaboliche, e come eventuali altre varianti genetiche (come quella in INSR) possano influenzare il quadro clinico.

Questo caso ci ricorda quanto sia complessa e meravigliosa la biologia umana, e come la ricerca continua a svelare nuove connessioni che possono migliorare la diagnosi, la gestione e la qualità di vita delle persone con malattie rare.

Fonte: Springer