Sindrome di Apert: Viaggio Dentro una Condizione Rara e Complessa

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio per conoscere meglio una condizione genetica tanto rara quanto complessa: la Sindrome di Apert (AS). Magari ne avete sentito parlare, o forse è la prima volta. In ogni caso, credo sia fondamentale parlarne, aumentare la consapevolezza, perché dietro ogni diagnosi ci sono persone, famiglie, e un intero team di medici che lavorano insieme. Recentemente, abbiamo avuto modo di approfondire questa sindrome studiando sei piccoli pazienti egiziani, e questa esperienza ci ha insegnato tanto sull’importanza della diagnosi precoce e dell’approccio multidisciplinare.

Ma cos’è esattamente la Sindrome di Apert?

Immaginate una condizione che “scolpisce” il corpo in modo unico fin dalla nascita. La Sindrome di Apert, conosciuta anche come acrocefalosindattilia di tipo 1, è proprio questo: un disordine genetico raro, trasmesso in modo autosomico dominante (ma spesso frutto di nuove mutazioni spontanee), che colpisce circa 1 neonato su 65.000. Purtroppo, la sopravvivenza oltre l’infanzia è ancora più rara, toccando 1 individuo su 160.000.

La causa? È scritta nel nostro DNA, più precisamente in una variazione (mutazione) del gene FGFR2. Questo gene è un “regista” fondamentale durante lo sviluppo, specialmente per la formazione delle ossa. Quando qualcosa va storto nel suo codice, le conseguenze si vedono su più fronti: scheletro, pelle, vie respiratorie e altri organi. La Sindrome di Apert è una delle diverse sindromi da craniosinostosi (cioè la fusione prematura delle suture del cranio) legate proprio a mutazioni di FGFR2, insieme ad altre come la sindrome di Crouzon o quella di Pfeiffer.

I segni distintivi: non solo il cranio

Quando pensiamo alla Sindrome di Apert, la prima cosa che salta all’occhio è la craniosinostosi, che dà alla testa una forma particolare (spesso a torre, o acrocefalia) e una fronte prominente. Ma i segni sono molti di più e creano un quadro clinico davvero caratteristico:

• Volto inconfondibile: Ipoplasia mediofacciale (la parte centrale del viso è meno sviluppata), esoftalmo (occhi sporgenti), ipertelorismo (occhi distanziati), naso a becco, mascella superiore poco sviluppata.
• Mani e piedi unici: La sindattilia è un altro segno chiave. Le dita delle mani e dei piedi sono fuse insieme, sia a livello cutaneo che osseo, creando un aspetto a “guanto” o “calzino”.
• Anomalie orali: Molto comuni (circa il 75% dei casi) sono la palatoschisi (fessura nel palato) o l’ugola bifida. Ma non solo: denti inclusi, eruzione ritardata, denti soprannumerari, gengive spesse, problemi di occlusione come morso aperto o incrociato. Il gene FGFR2, infatti, gioca un ruolo anche nello sviluppo dei denti!

Nel nostro gruppo di sei piccoli pazienti egiziani (4 femmine e 2 maschi, tra i 3 e i 7 anni), abbiamo ritrovato tutte queste caratteristiche principali. La craniosinostosi e i tratti facciali distintivi erano presenti in tutti, così come la sindattilia. L’acrocefalia e la fronte prominente erano evidenti in 5 su 6.

Oltre l’aspetto: le altre sfide della Sindrome di Apert

La sindrome non si limita alle caratteristiche visibili. Possono esserci altre complicazioni importanti:

• Problemi scheletrici: Oltre a mani e piedi, possono esserci limitazioni nei movimenti delle spalle, omero corto, fusione tra radio e omero, petto escavato o asimmetrico, spina bifida, scoliosi, ginocchio valgo. Nel nostro studio, abbiamo osservato mani e piedi larghi in quattro pazienti, e un caso di piede torto bilaterale. Un paziente presentava anche polidattilia (dita in più), meno comune nella AS.
• Sistema nervoso centrale: Anche se la maggior parte dei nostri pazienti aveva una risonanza magnetica cerebrale normale, una bambina mostrava agenesia del corpo calloso, una malformazione cerebrale. Problemi intellettivi di vario grado possono essere presenti.
• Problemi cardiaci: Circa il 10% dei pazienti può avere difetti cardiaci congeniti. Due dei nostri pazienti (il 33.3%) avevano problemi come il dotto arterioso pervio e il forame ovale pervio.
• Altri problemi: Apnea ostruttiva del sonno e perdita dell’udito sono altre possibili complicazioni da monitorare.

Questa varietà di manifestazioni (quella che i genetisti chiamano “espressività variabile”) sottolinea quanto sia cruciale un approccio personalizzato e attento a ogni singolo paziente.

Lo studio egiziano: cosa abbiamo imparato?

Il nostro lavoro, che rappresenta la casistica più ampia di Sindrome di Apert riportata finora in Egitto, ci ha permesso di confermare molto di ciò che già si sapeva, ma anche di aggiungere qualche tassello. Tutti e sei i bambini presentavano la stessa variante patogenetica nel gene FGFR2: la c.758 C > G (p.Pro253 Arg). Questa è una delle due mutazioni più comuni associate alla AS (l’altra è la c.755 C > G, p.Ser252 Trp, che però non abbiamo riscontrato nel nostro gruppo).

È interessante notare che, sebbene la AS sia spesso causata da mutazioni *de novo* (cioè nuove, non ereditate dai genitori) e talvolta associata all’età paterna avanzata, nel nostro gruppo tre casi erano ereditati da un genitore (nonostante la famiglia non avesse altri casi noti, il che evidenzia la penetranza completa ma espressività variabile) e l’età dei padri variava dai 28 ai 48 anni, non mostrando una correlazione netta con l’età avanzata in questa specifica coorte. Questo ci ricorda che la genetica è complessa e ogni caso va valutato singolarmente.

L’importanza cruciale della consapevolezza e della diagnosi precoce

Perché è così importante parlare della Sindrome di Apert e diffondere la conoscenza tra medici di diverse discipline (pediatri, genetisti, chirurghi maxillo-facciali, neurochirurghi, ortopedici, dentisti, terapisti)? Perché una diagnosi accurata e tempestiva è la chiave per poter intervenire nel modo giusto e al momento giusto.

• Interventi chirurgici mirati: La chirurgia cranica precoce può prevenire l’aumento della pressione intracranica e favorire un migliore sviluppo cerebrale. Interventi ortopedici possono migliorare la funzionalità delle mani e la mobilità generale.
• Gestione multidisciplinare: Un team di specialisti può affrontare le diverse problematiche associate (problemi cardiaci, uditivi, visivi, respiratori, dentali, di sviluppo).
• Consulenza genetica: È fondamentale per le famiglie comprendere la natura della sindrome, le modalità di trasmissione, il rischio di ricorrenza in future gravidanze e le opzioni diagnostiche prenatali disponibili (come l’analisi del DNA fetale libero nel sangue materno).

Il nostro studio sui sei pazienti egiziani rafforza questo messaggio: conoscere bene le caratteristiche fenotipiche (i segni clinici) e genotipiche (le mutazioni specifiche) della Sindrome di Apert è essenziale per distinguerla da altre sindromi simili e per pianificare la migliore strategia terapeutica possibile.

In conclusione, la Sindrome di Apert è una condizione complessa che richiede un grande impegno da parte della comunità medica e un grande coraggio da parte dei pazienti e delle loro famiglie. Aumentare la consapevolezza, promuovere la ricerca e garantire un approccio multidisciplinare coordinato sono passi fondamentali per migliorare la qualità della vita e le prospettive future di chi convive con questa rara sindrome.

Fonte: Springer