Pembrolizumab più Chemioterapia nel Cancro al Polmone: Cosa Dicono Davvero i Dati sulla Sicurezza?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi sta molto a cuore e che riguarda tanti pazienti: la sicurezza delle terapie per il cancro al polmone. Sappiamo che questa malattia è un osso duro, una delle principali cause di mortalità per cancro nel mondo. Fortunatamente, la ricerca fa passi da gigante e oggi abbiamo armi più potenti, come l’immunoterapia.

Il Contesto: Cancro al Polmone e Nuove Terapie

Il cancro al polmone, soprattutto nella sua forma non a piccole cellule (NSCLC), che è la più comune, richiede strategie terapeutiche sempre più efficaci. La chemioterapia tradizionale a base di pemetrexed e platino (cisplatino o carboplatino) ha rappresentato per anni uno standard, ma con benefici di sopravvivenza limitati nei casi avanzati. Poi sono arrivati gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), come il pembrolizumab, che hanno letteralmente rivoluzionato il trattamento. Questi farmaci “sbloccano” il nostro sistema immunitario, permettendogli di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.

Studi importanti, come il KEYNOTE-189, hanno dimostrato che aggiungere pembrolizumab alla combinazione di pemetrexed e platino migliora significativamente la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola chemioterapia. Una notizia fantastica! Ma, come spesso accade in medicina, c’è un “ma”. Aggiungere un farmaco, specialmente uno potente come un ICI, può aumentare il rischio di effetti collaterali, o come li chiamiamo noi tecnici, eventi avversi (AE).

Perché uno Studio nel “Mondo Reale”?

Gli studi clinici controllati (RCT) sono fondamentali, ci danno la prova dell’efficacia e della sicurezza di base. Però, sono condotti in condizioni molto controllate, su popolazioni di pazienti selezionate. Il “mondo reale” della pratica clinica è diverso: i pazienti sono più eterogenei, hanno spesso altre malattie (comorbidità), assumono altri farmaci. Ecco perché studiare la sicurezza dei farmaci nel mondo reale è cruciale.

Ed è qui che entra in gioco il database FAERS (FDA Adverse Event Reporting System). È un enorme archivio dove vengono raccolte le segnalazioni di eventi avversi sospetti legati a farmaci e prodotti biologici dopo la loro immissione sul mercato. È una miniera d’oro di informazioni “real-world”.

Cosa Abbiamo Fatto: L’Analisi del Database FAERS

Quindi, ci siamo tuffati nel FAERS. Abbiamo raccolto tutte le segnalazioni di eventi avversi riguardanti pazienti con cancro al polmone trattati con:

• Solo chemioterapia: pemetrexed + platino (che chiameremo gruppo PP)
• Combinazione: pembrolizumab + pemetrexed + platino (gruppo PPP)

Abbiamo analizzato i dati dal secondo trimestre del 2017 (quando le segnalazioni per la combinazione hanno iniziato ad essere significative) fino al terzo trimestre del 2024. Abbiamo usato metodi statistici sofisticati (come ROR, PRR, BCPNN, MGPS) per fare quella che si chiama “analisi di disproporzionalità”. In parole semplici, abbiamo cercato di capire se certi eventi avversi fossero segnalati più frequentemente con un regime terapeutico rispetto all’altro, o rispetto a tutti gli altri farmaci nel database. L’obiettivo era chiaro: confrontare il profilo di sicurezza dei due trattamenti nel mondo reale.

Risultati Principali: Cosa Dicono i Dati?

Abbiamo analizzato migliaia di segnalazioni: 2.871 per il gruppo PP (chemioterapia da sola) e 5.443 per il gruppo PPP (combinazione). E cosa abbiamo scoperto?

Innanzitutto, gli eventi avversi più comuni erano simili in entrambi i gruppi e includevano problemi che ci aspettiamo dalla chemioterapia e dall’immunoterapia:

• Anemia (globuli rossi bassi)
• Neutropenia (globuli bianchi bassi, con rischio di infezioni)
• Trombocitopenia (piastrine basse, con rischio di sanguinamento)
• Pancitopenia (tutte le cellule del sangue basse)
• Lesione renale acuta (AKI)
• Nausea, Diarrea, Vomito
• Neutropenia febbrile (neutropenia con febbre, un’emergenza medica)

Tuttavia, l’analisi comparativa ha rivelato differenze importanti. Rispetto alla sola chemioterapia (PP), la terapia combinata (PPP) è risultata associata a un rischio significativamente maggiore per alcuni tipi specifici di eventi avversi:

• Disturbi renali e urinari: In particolare, nefrite tubulointerstiziale, danno renale (renal impairment), necrosi tubulare renale. Questo conferma i sospetti sulla potenziale nefrotossicità aumentata con la combinazione, forse legata all’azione immunitaria sul rene o a interazioni farmacologiche.
• Disturbi epatobiliari: Come l’epatite. Anche il fegato può essere bersaglio di reazioni immunomediate.
• Malattia Polmonare Interstiziale (ILD) e Polmonite: Queste sono reazioni polmonari potenzialmente gravi, note per essere associate agli ICI. Il nostro studio conferma un rischio aumentato con la combinazione PPP.
• Altri problemi: Colite (infiammazione del colon), ipotiroidismo (tiroide che funziona poco), reazioni cutanee gravi (come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee), aumento della proteina C-reattiva (indice di infiammazione), artrite reumatoide.

D’altro canto, la chemioterapia da sola (PP) è sembrata associata a un rischio relativamente maggiore di disturbi del sangue e del sistema linfatico rispetto alla combinazione.

Differenze tra Uomini e Donne: Conta il Genere?

Abbiamo voluto scavare più a fondo e vedere se uomini e donne reagissero diversamente. Ebbene sì, sembra proprio di sì!

Con la sola chemioterapia (PP):

• Le donne sembravano più inclini a nausea, vomito, danno epatocellulare e necrosi tubulare renale.
• Gli uomini mostravano un rischio maggiore per pancitopenia, lesione renale acuta, neutropenia febbrile, deterioramento generale, shock settico, aplasia midollare febbrile e alcune tossicità cutanee.

Con la terapia combinata (PPP):

• Le donne avevano un rischio più alto per lesione renale acuta, nefrite tubulointerstiziale, epatite e necrosi tubulare renale. È interessante notare come la tossicità renale sembri colpire di più le donne in questo contesto.
• Gli uomini, invece, sembravano più a rischio per neutropenia, malattia polmonare interstiziale (ILD), danno renale (renal impairment), sepsi, shock settico, linfoistiocitosi emofagocitica (una grave reazione immunitaria), disturbi epatici immunomediati, miosite (infiammazione muscolare), e altre condizioni gravi, incluse quelle polmonari. Sembra che gli uomini con la combinazione PPP possano andare incontro a più eventi avversi potenzialmente letali.

L’Impatto dell’Età: Gli Anziani Sono Più a Rischio?

Anche l’età gioca un ruolo. Abbiamo confrontato i pazienti più giovani (<65 anni) con quelli più anziani (≥65 anni). In generale, i pazienti anziani sembrano sopportare un carico maggiore di eventi avversi, sia con la chemio da sola che con la combinazione.

Con la sola chemioterapia (PP):

• Gli anziani erano più a rischio per anemia, neutropenia febbrile, lesione renale acuta, deterioramento generale, sepsi, shock settico e calo delle piastrine.

Con la terapia combinata (PPP):

• Gli anziani mostravano un rischio maggiore per pancytopenia, neutropenia, ILD, ipotiroidismo, shock settico, eruzioni cutanee da farmaco, insufficienza midollare, disturbi epatici immunomediati, miosite e distress respiratorio. Anche alcune reazioni più rare come la polmonite da ipersensibilità o la polmonite da Pneumocystis jirovecii sembravano più comuni negli anziani.

Questo non sorprende del tutto: gli anziani hanno spesso funzioni d’organo ridotte (fegato, reni), più comorbidità e un sistema immunitario che invecchia (immunosenescenza), fattori che possono aumentare la suscettibilità agli effetti collaterali.

Quando si Manifestano gli Effetti? Una Questione di Tempo

Un altro dato interessante riguarda il tempo di insorgenza degli eventi avversi. Abbiamo scoperto che, mediamente, gli eventi avversi con la terapia combinata (PPP) tendono a manifestarsi un po’ più tardi rispetto alla sola chemioterapia (PP). Il tempo mediano di insorgenza era di 25 giorni per PPP contro 17 giorni per PP.

Tuttavia, la maggior parte degli eventi avversi con la combinazione PPP si concentra nei primi tre mesi di trattamento. Questo è un periodo critico! Suggerisce che proprio all’inizio della terapia combinata bisogna tenere gli occhi ben aperti. Proponiamo un monitoraggio intensificato in questa fase:

• Primo mese: Attenzione ai segni di tossicità ematologica (sanguinamenti, pallore, febbre).
• Secondo mese: Focus sui sintomi respiratori (tosse, affanno, oppressione toracica).
• Terzo mese: Vigilanza sui sintomi renali/urinari (urine schiumose, sangue nelle urine, variazioni della diuresi).

Pensate che bello sarebbe avere un’app che ricordi ai pazienti e ai medici quali sintomi monitorare in base alla settimana di trattamento!

Limiti dello Studio e Conclusioni: Cosa Portiamo a Casa?

Come ogni studio basato su dati di farmacovigilanza come FAERS, anche il nostro ha dei limiti. Le segnalazioni sono spontanee, a volte incomplete, possono esserci bias di segnalazione (alcuni eventi vengono segnalati più di altri), e non possiamo stabilire con certezza un rapporto causa-effetto, solo associazioni. Non avevamo dati sul dosaggio o sulla durata esatta del trattamento per tutti.

Nonostante ciò, analizzando un numero così vasto di segnalazioni dal mondo reale, crediamo che i nostri risultati offrano spunti preziosi. Confermano che la combinazione di pembrolizumab con pemetrexed e platino, pur essendo molto efficace, aumenta il rischio di specifici eventi avversi, in particolare a carico di reni, fegato e polmoni, oltre a varie reazioni immunomediate.

Soprattutto, emerge chiaramente che genere ed età influenzano significativamente il rischio e il tipo di tossicità. Questo sottolinea l’importanza fondamentale di strategie di trattamento personalizzate e di un monitoraggio attento e mirato, specialmente nei primi tre mesi di terapia combinata e nei sottogruppi a rischio (donne per certi AE renali/epatici, uomini per AE più gravi come sepsi/ILD, anziani in generale).

La strada è quella di continuare la ricerca, magari con studi retrospettivi più strutturati o studi prospettici, per confermare questi segnali e capire sempre meglio come gestire la sicurezza di queste terapie potentissime, garantendo ai pazienti i massimi benefici con i minimi rischi. La farmacovigilanza nel mondo reale è uno strumento insostituibile in questo percorso!

Fonte: Springer