Diabete e Vasi Sanguigni: SETD7, il Regista Occulto del Danno Endoteliale

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona molto e che riguarda una delle complicanze più comuni e subdole del diabete: i problemi ai vasi sanguigni, quella che noi scienziati chiamiamo vasculopatia diabetica. Sapete, il diabete non è solo una questione di zucchero nel sangue; è una condizione che, a lungo andare, può danneggiare seriamente il rivestimento interno dei nostri vasi, l’endotelio. E quando l’endotelio si danneggia, sono guai seri per molti organi.

Il Cuore del Problema: L’Endotelio Sotto Attacco

Immaginate i vasi sanguigni come autostrade vitali per il nostro corpo. L’endotelio è come l’asfalto liscio e perfetto che permette al traffico (il sangue) di scorrere senza intoppi. Nel diabete, l’eccesso di glucosio (iperglicemia) è come un martello pneumatico che rovina questo asfalto. Questo danno, chiamato disfunzione endoteliale, è il primo passo verso complicazioni gravi, sia nei grandi vasi (macrovasculopatia) che in quelli piccolissimi (microvasculopatia).

Le cause sono complesse:

• Difficoltà nella riparazione dei vasi
• Incapacità di formare nuovi vasi (angiogenesi)
• Stress ossidativo (un eccesso di molecole reattive dannose, i ROS)
• Infiammazione cronica
• Metabolismo cellulare che va in tilt

Lo stress ossidativo, in particolare, è un attore chiave. Troppi ROS attivano vie infiammatorie (come quella del NF-κB) e riducono la disponibilità di ossido nitrico (NO), una molecola fondamentale per il rilassamento dei vasi, prodotta dall’enzima eNOS. Insomma, un bel pasticcio.

Un Nuovo Protagonista Emerge: SETD7

Ed è qui che entra in gioco il protagonista della nostra storia: un enzima chiamato SETD7. Inizialmente, pensavamo che SETD7 fosse coinvolto soprattutto nella regolazione dei geni, modificando gli istoni (le proteine attorno cui si avvolge il DNA). Ma ci siamo chiesti: che ruolo gioca SETD7 nella disfunzione endoteliale diabetica? Finora, non si sapeva molto.

Abbiamo iniziato a indagare e abbiamo fatto una scoperta interessante: nei topi diabetici (sia quelli indotti con streptozotocina, STZ, sia i modelli genetici db/db), l’espressione di SETD7 nell’aorta era significativamente aumentata! Anche nelle cellule endoteliali coltivate in laboratorio e esposte ad alte concentrazioni di glucosio, SETD7 aumentava. Questo ci ha fatto drizzare le antenne: e se SETD7 fosse uno dei “cattivi” che peggiorano il danno vascolare nel diabete?

Quando SETD7 Manca, i Vasi Respirano

Per capirlo meglio, abbiamo fatto degli esperimenti un po’ drastici ma illuminanti. Abbiamo creato topi geneticamente modificati senza il gene SETD7 (Setd7-/-). Ebbene, questi topi, anche se resi diabetici con STZ, mostravano una funzione vascolare migliore rispetto ai topi diabetici normali! I loro vasi si rilassavano meglio in risposta all’acetilcolina (un test classico per la funzione endoteliale) e mostravano meno segni di infiammazione e danno.

Non contenti, abbiamo usato una tecnica ancora più specifica: abbiamo “spento” SETD7 solo nelle cellule endoteliali dei topi diabetici db/db usando un virus adeno-associato (AAV) modificato. I risultati? Simili! Miglioramento della funzione endoteliale, riduzione dell’infiammazione e persino un effetto protettivo sulla microcircolazione della retina (la famosa retinopatia diabetica sembrava meno grave!).

Anche nelle cellule in coltura (le RAEC, cellule endoteliali dell’aorta di ratto), silenziare o inibire SETD7 con un farmaco (sinefungin) contrastava gli effetti negativi dell’alto glucosio: meno infiammazione, più espressione di proteine importanti per la funzione endoteliale come eNOS e VE-cadherina, e migliore capacità di migrazione cellulare (importante per la riparazione dei vasi). Al contrario, aumentare artificialmente SETD7 nelle cellule peggiorava la situazione, mimando i danni del diabete. Sembrava proprio che avessimo trovato un colpevole!

Il Meccanismo: Come SETD7 Fa Danni? La Pista GPX4

Ok, SETD7 è coinvolto, ma come fa esattamente a peggiorare le cose? Abbiamo notato che la sua attivazione aumentava lo stress ossidativo e la perossidazione lipidica (un tipo specifico di danno alle membrane cellulari). Qui entra in scena un’altra molecola chiave: la Glutatione Perossidasi 4 (GPX4).

GPX4 è un enzima antiossidante potentissimo, specializzato nel neutralizzare proprio i perossidi lipidici. È fondamentale per proteggere le cellule. Studi precedenti avevano già suggerito che nel diabete, GPX4 potesse essere messo fuori gioco. E indovinate un po’? Abbiamo scoperto che alti livelli di glucosio riducevano l’espressione di GPX4 nelle nostre cellule endoteliali. Ma la cosa più intrigante è che quando silenziavamo SETD7, i livelli di GPX4 tornavano a salire! Al contrario, attivando SETD7, GPX4 diminuiva.

Ecco il legame: SETD7 sembra promuovere la perdita di GPX4. Meno GPX4 significa meno protezione contro la perossidazione lipidica e più stress ossidativo. Abbiamo anche escluso che questo processo fosse legato alla ferroptosi (un tipo di morte cellulare dipendente dal ferro e dalla perossidazione lipidica), suggerendo un meccanismo diverso.

La Catena di Comando: SETD7 -> p53 -> FBXO45 -> Degradazione di GPX4

Ma come fa SETD7 a far sparire GPX4? Non sembra agire direttamente sul gene di GPX4. Abbiamo scavato più a fondo e scoperto una catena di eventi molecolari affascinante.

1. SETD7 Metila p53: SETD7 è noto per poter modificare altre proteine oltre agli istoni. Abbiamo scoperto che SETD7 aggiunge un gruppo metile (metilazione) a una proteina molto famosa, p53 (spesso chiamata “guardiano del genoma”). Questa metilazione sembra stabilizzare p53 e facilitare il suo ingresso nel nucleo cellulare.
2. p53 Attiva FBXO45: Una volta nel nucleo, p53 agisce come un fattore di trascrizione, cioè accende o spegne altri geni. Abbiamo scoperto che p53 si lega al promotore (l’interruttore) del gene FBXO45 e ne aumenta la trascrizione. Quindi, più SETD7 attivo -> più p53 metilato nel nucleo -> più produzione di FBXO45.
3. FBXO45 Ubiquitina GPX4: FBXO45 appartiene a una famiglia di proteine (le F-box) che fanno parte del sistema di “smaltimento rifiuti” della cellula, il sistema ubiquitina-proteasoma. Queste proteine riconoscono specifici bersagli e li “etichettano” con una molecola chiamata ubiquitina. Questa etichetta è un segnale per il proteasoma (il macchinario di smaltimento) di distruggere la proteina etichettata. Abbiamo dimostrato che FBXO45 interagisce direttamente con GPX4 e promuove la sua ubiquitinazione e successiva degradazione da parte del proteasoma.

Quindi, la sequenza è: l’iperglicemia aumenta SETD7 -> SETD7 metila p53 -> p53 attiva la trascrizione di FBXO45 -> FBXO45 promuove l’ubiquitinazione e la degradazione di GPX4 -> la perdita di GPX4 porta a maggiore perossidazione lipidica, stress ossidativo e, infine, alla disfunzione endoteliale. Una cascata micidiale!

Abbiamo confermato tutti i passaggi di questa catena sia nelle cellule in coltura che nei nostri modelli animali di diabete. Nei topi diabetici senza SETD7 (o con SETD7 spento nell’endotelio), abbiamo visto meno p53 attivo, meno FBXO45 e, soprattutto, più GPX4 superstite, associato a una migliore funzione vascolare.

Cosa Significa Tutto Questo?

Questa scoperta è davvero emozionante! Abbiamo identificato un nuovo meccanismo, l’asse SETD7-p53-FBXO45-GPX4, che spiega come l’alto livello di glucosio nel diabete possa portare a stress ossidativo e danno endoteliale attraverso la degradazione di una proteina protettiva chiave come GPX4.

Capire questi meccanismi è fondamentale perché apre la porta a nuove strategie terapeutiche. Se SETD7 è un attore così centrale nel promuovere il danno vascolare diabetico, allora bloccare la sua attività potrebbe diventare un modo per proteggere i vasi sanguigni dei pazienti diabetici. Certo, la strada è ancora lunga, ma aver identificato questo nuovo bersaglio ci dà una speranza concreta per sviluppare terapie più mirate contro una delle complicanze più devastanti del diabete. Continueremo a studiare per trasformare questa scoperta in un aiuto reale per le persone!

Fonte: Springer