SERPINE2 Alta nel Sangue? Un Campanello d’Allarme per i Reni nel Diabete di Tipo 2

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che tocca da vicino moltissime persone: il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e una delle sue complicanze più temute, la nefropatia diabetica (ND). Sapete, la ND non è uno scherzo: è la causa principale di malattia renale allo stadio terminale in tutto il mondo e rappresenta un bel peso, non solo per chi ne soffre, ma anche per la società in termini economici.

Per anni, noi ricercatori ci siamo arrovellati per capire meglio i meccanismi che portano i reni a soffrire a causa del diabete. Conosciamo alcuni “colpevoli” classici: l’accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs), l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), lo stress ossidativo… ma la verità è che il quadro completo ci sfugge ancora in parte. E soprattutto, siamo sempre alla ricerca di nuovi modi per “intercettare” il problema il prima possibile.

Una Nuova Proteina Sotto i Riflettori: SERPINE2

Ed è qui che entra in gioco una proteina dal nome un po’ complesso: SERPINE2 (che sta per Serpin Peptidase Inhibitor Clade E Member 2). Inizialmente identificata come un fattore che promuove la crescita dei neuriti (le “braccia” dei neuroni), si è poi scoperto che appartiene alla grande famiglia delle SERPINE, inibitori di proteasi a serina. Questa proteina se ne sta principalmente nella matrice extracellulare (la “colla” che tiene insieme le nostre cellule) ed è prodotta da un sacco di tipi cellulari diversi: cellule endoteliali (quelle dei vasi sanguigni), fibroblasti, macrofagi, piastrine, cellule muscolari lisce, e persino cellule tumorali.

SERPINE2 sembra avere un ruolo in parecchi processi fisiologici e patologici, che riguardano il sistema vascolare, renale, nervoso, respiratorio, riproduttivo maschile e persino nella progressione dei tumori. Ma la domanda che ci siamo posti è stata: che ruolo gioca SERPINE2 nella nefropatia diabetica in chi soffre di diabete di tipo 2? Fino ad ora, nessuno studio aveva indagato specificamente questo legame, né l’effetto dei farmaci per il diabete sulla sua espressione.

La Nostra Indagine: Mettere SERPINE2 alla Prova

Così, abbiamo deciso di vederci chiaro. Abbiamo arruolato un gruppo di 292 pazienti con diagnosi di diabete di tipo 2 e, come confronto, 120 persone sane (il nostro gruppo di controllo). Per tutti i partecipanti, abbiamo raccolto un sacco di dati: parametri clinici, storia medica, durata del diabete, pressione sanguigna, e ovviamente, abbiamo fatto un bel po’ di analisi del sangue e delle urine.

Il nostro obiettivo principale era misurare i livelli di SERPINE2 nel siero (la parte liquida del sangue) utilizzando una tecnica molto diffusa in laboratorio chiamata ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Ma non ci siamo fermati qui: abbiamo misurato anche altri “indicatori” di danno renale e fibrosi, come:

• NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin)
• KIM-1 (Kidney Injury Molecule 1)
• TGFβ1 (Transforming Growth Factor-β1)
• CTGF (Connective Tissue Growth Factor)

Abbiamo poi suddiviso i pazienti diabetici in tre sottogruppi in base al livello di albumina nelle urine (un segno classico di danno renale): normoalbuminuria (livelli normali), microalbuminuria (livelli leggermente aumentati) e macroalbuminuria (livelli decisamente alti).

I Risultati: Cosa Abbiamo Scoperto?

Ebbene, i risultati sono stati piuttosto eloquenti. La prima cosa che è saltata all’occhio è stata questa: i pazienti con diabete di tipo 2 avevano livelli di SERPINE2 nel siero significativamente più alti (in media 285.64 pg/mL) rispetto ai controlli sani (in media 184.84 pg/mL). Una bella differenza!

Ma non è tutto. Andando a vedere i sottogruppi di pazienti diabetici, abbiamo notato un trend chiarissimo: i livelli di SERPINE2 aumentavano progressivamente con l’aggravarsi del danno renale. Erano più alti nel gruppo con macroalbuminuria rispetto a quello con microalbuminuria, e in entrambi questi gruppi erano più alti rispetto a chi aveva ancora livelli normali di albumina nelle urine (normoalbuminuria). Questo ci suggerisce che SERPINE2 è associata alla microvascolatura del glomerulo (la parte filtrante del rene) e alla perdita di albumina.

Correlazioni Interessanti: SERPINE2 e Altri Indicatori

Abbiamo poi cercato di capire se ci fosse una relazione tra i livelli di SERPINE2 e altri parametri clinici e di laboratorio. E le correlazioni sono emerse, eccome! Abbiamo trovato che livelli più alti di SERPINE2 erano associati a:

• Età più avanzata
• Indice di massa corporea (BMI) maggiore
• Maggiore durata del diabete
• Pressione sanguigna (sistolica e diastolica) più alta
• Glicemia a digiuno (FPG) e emoglobina glicata (HbA1c) più alte (indicatori di controllo glicemico)
• Trigliceridi (TG), colesterolo totale (TC) e colesterolo LDL (“cattivo”) più alti
• Creatinina sierica (Scr) più alta (un indicatore di ridotta funzione renale)
• Livelli più alti degli altri marcatori di danno renale e fibrosi che avevamo misurato: NGAL, KIM-1, TGFβ1 e CTGF.

Al contrario, livelli più alti di SERPINE2 erano associati a livelli più bassi di colesterolo HDL (“buono”) e, cosa molto importante, a un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) più basso, che è una misura diretta di quanto bene funzionano i reni. In pratica: più SERPINE2 c’era nel sangue, peggio sembravano stare i reni e più fattori di rischio erano presenti.

SERPINE2 Come Fattore di Rischio Indipendente

Per essere sicuri che SERPINE2 non fosse solo un “passeggero” ma avesse un ruolo attivo, abbiamo usato un’analisi statistica più sofisticata (regressione logistica multivariata). Questa analisi ci ha permesso di valutare l’impatto di SERPINE2 tenendo conto anche degli altri fattori di rischio. Il risultato? SERPINE2 è emersa come un fattore di rischio indipendente per la nefropatia diabetica (OR 1.033; P=0.001). Insieme ad essa, altri fattori importanti confermati sono stati il BMI, la durata del diabete, la creatinina sierica, NGAL, KIM-1, TGFβ1 e CTGF.

Abbiamo anche calcolato un valore “soglia” per SERPINE2 utilizzando l’analisi della curva ROC. È emerso che un livello di SERPINE2 superiore a 278.94 pg/mL era associato a un rischio significativamente più alto di sviluppare nefropatia diabetica, con una buona sensibilità (75.8%) e un’ottima specificità (90.6%). Questo suggerisce che misurare SERPINE2 potrebbe aiutarci a identificare i pazienti a maggior rischio.

Un Possibile Meccanismo d’Azione

Ma come potrebbe SERPINE2 danneggiare i reni? Basandoci sui nostri dati e sulla letteratura esistente, abbiamo ipotizzato un meccanismo (che abbiamo anche schematizzato in una figura nel nostro studio originale). Pensiamo che livelli elevati di SERPINE2 possano:

1. Promuovere il danno ai podociti: queste sono cellule specializzate nel glomerulo che formano la barriera di filtrazione. Un loro danno porta alla perdita di proteine nelle urine (albuminuria). La correlazione positiva che abbiamo trovato tra SERPINE2 e KIM-1 (un marcatore di danno podocitario) supporta questa idea.
2. Favorire la fibrosi renale: cioè la formazione di tessuto cicatriziale nel rene, che ne compromette la funzione. Questo potrebbe avvenire attraverso l’aumento della produzione di citochine profibrotiche come TGFβ1 e CTGF, con cui abbiamo visto che SERPINE2 è positivamente correlata.

In sostanza, l’aumento di SERPINE2, forse aggravato dall’iperglicemia e dagli AGEs tipici del diabete, potrebbe giocare un ruolo nell’innescare e peggiorare il danno alle cellule glomerulari e tubulari del rene.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. La dimensione del campione, sebbene non piccolissima, potrebbe essere migliorata. Inoltre, si tratta di uno studio “trasversale”, cioè abbiamo fatto una fotografia della situazione in un dato momento. Sarebbe importantissimo condurre studi “longitudinali”, seguendo i pazienti nel tempo per vedere come i livelli di SERPINE2 cambiano e se predicono effettivamente la progressione della malattia renale. Non abbiamo nemmeno calcolato la potenza statistica a priori per determinare la dimensione del campione ideale, e abbiamo misurato KIM-1 nel siero anziché nelle urine (per motivi pratici legati alla conservazione dei campioni).

Nonostante queste limitazioni, crediamo che i nostri risultati siano molto promettenti. Abbiamo dimostrato per la prima volta, a quanto ne sappiamo, che livelli elevati di SERPINE2 nel siero sono associati a una funzione renale compromessa e a un maggior rischio di nefropatia nei pazienti con diabete di tipo 2.

Cosa Ci Portiamo a Casa?

Il messaggio chiave è che SERPINE2 potrebbe rappresentare un nuovo, potenziale biomarker per identificare precocemente i pazienti diabetici a rischio di sviluppare problemi renali. Monitorare i suoi livelli potrebbe, in futuro, aiutarci a intervenire prima e magari a personalizzare meglio le terapie.

Certo, la strada è ancora lunga. Servono studi più ampi, prospettici e su popolazioni diverse per confermare questi risultati e per capire ancora meglio il ruolo esatto di SERPINE2. Ma è un passo avanti entusiasmante nella lotta contro una complicanza così diffusa e debilitante del diabete. Continueremo a indagare!

Fonte: Springer