Asma: Svelato il Ruolo Chiave della Proteina SERPINB10 nell’Infiammazione Polmonare!

Ciao a tutti, appassionati di scienza e curiosi! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che potrebbe davvero cambiare le carte in tavola nella lotta contro l’asma, una malattia che, come sapete, affligge milioni di persone in tutto il mondo con la sua fastidiosa infiammazione cronica delle vie aeree, produzione eccessiva di muco e iperreattività bronchiale. Noi ricercatori siamo sempre a caccia di nuovi tasselli per completare il complesso puzzle di questa patologia, e sembra proprio che ne abbiamo trovato uno molto interessante: una proteina chiamata SERPINB10.

Ma cosa c’entra SERPINB10 con l’asma?

Per capirlo, dobbiamo fare un piccolo passo indietro e parlare dei macrofagi. Immaginateli come dei veri e propri “operatori ecologici” e “soldati” del nostro sistema immunitario. Esistono principalmente in due “modalità”: M1, i “guerrieri” che combattono le infezioni, e M2, più “ricostruttori” e coinvolti nella riparazione dei tessuti, ma che, ahimè, nell’asma possono fare più danni che altro, promuovendo quel tipo di infiammazione definita “di tipo 2” che è tipica di molti pazienti asmatici. Questa polarizzazione verso M2 è un po’ come se i nostri operai, invece di riparare, iniziassero a fomentare il disordine.

Le citochine Th2, come la famosa interleuchina-4 (IL-4), sono tra i principali “istigatori” che spingono i macrofagi verso questa polarizzazione M2. Una volta “convertiti”, i macrofagi M2 iniziano a produrre sostanze come CCL17 e CCL22, che richiamano altre cellule infiammatorie (linfociti Th2 ed eosinofili) nelle vie aeree, peggiorando l’iperreattività, la produzione di muco e l’infiammazione eosinofila. Un vero circolo vizioso!

In uno studio precedente, avevamo già notato che SERPINB10 era più abbondante nei campioni bronchiali di pazienti asmatici e sembrava legata all’infiammazione eosinofila. Ma il suo ruolo specifico sui macrofagi M2 era ancora un mistero. Così, ci siamo chiesti: e se SERPINB10 fosse uno dei “registi occulti” dietro questa dannosa polarizzazione M2?

Le prove raccolte: dagli esseri umani ai topi

Per vederci chiaro, abbiamo analizzato le cellule presenti nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL) di 36 pazienti asmatici e 15 soggetti sani di controllo. Ebbene, i livelli di SERPINB10 erano significativamente più alti nei pazienti con asma! Non solo: abbiamo visto una correlazione positiva tra la quantità di SERPINB10 e due importanti indicatori: l’ossido nitrico esalato frazionato (FeNO), che riflette l’infiammazione eosinofila, e il CD206, un marcatore specifico dei macrofagi M2. In pratica, più SERPINB10 c’era, più i segnali di infiammazione e di presenza di macrofagi M2 erano forti. Abbiamo persino visto al microscopio cellule che esprimevano contemporaneamente sia SERPINB10 che CD206, soprattutto nei pazienti asmatici. Questo ci ha dato un primo, forte indizio.

Ma non ci siamo fermati qui. Per capire meglio il meccanismo, siamo passati ai modelli animali. Abbiamo utilizzato topi geneticamente modificati per non produrre SERPINB10 (li chiameremo topi Serpinb10-/-) e li abbiamo confrontati con topi normali (wild type, WT). Dopo aver indotto in entrambi i gruppi un’infiammazione allergica simile all’asma usando ovalbumina (OVA), i risultati sono stati sorprendenti! I topi Serpinb10-/- mostravano:

• Una significativa riduzione dell’infiammazione delle vie aeree.
• Meno metaplasia delle cellule mucipare (cioè, meno cellule che producono muco in eccesso).
• Una minore iperreattività bronchiale.
• Una drastica diminuzione dei marcatori M2 come Cd206 e Arg1 nei tessuti polmonari.
• Livelli più bassi delle citochine prodotte dai macrofagi M2, come Ccl17 e Ccl22, nel liquido di lavaggio broncoalveolare.

Era chiaro: l’assenza di SERPINB10 metteva un freno potente all’infiammazione asmatica e alla “conversione” dei macrofagi in M2.

Per essere ancora più sicuri che l’effetto fosse dovuto proprio a SERPINB10 nei macrofagi, abbiamo fatto un esperimento chiamato “trasferimento adottivo”. In pratica, abbiamo prima “svuotato” i polmoni dei topi WT dai loro macrofagi usando liposomi di clodronato. Poi, abbiamo trasferito in questi topi dei macrofagi derivati dal midollo osseo (BMDM) o da topi WT o da topi Serpinb10-/-. Risultato? I topi che avevano ricevuto i macrofagi privi di SERPINB10 mostravano una netta riduzione dell’infiammazione polmonare e della produzione di muco rispetto a quelli che avevano ricevuto macrofagi normali. Bingo! Era proprio la SERPINB10 prodotta dai macrofagi a giocare un ruolo cruciale.

Come fa SERPINB10 a “pilotare” i macrofagi? Il meccanismo svelato

A questo punto, la domanda era: come fa SERPINB10 a promuovere la polarizzazione M2? Abbiamo iniziato a indagare più a fondo a livello molecolare, usando colture cellulari di macrofagi. Abbiamo visto che, stimolando i macrofagi con IL-4 (il segnale che li spinge a diventare M2), quelli privi di SERPINB10 producevano molti meno marcatori M2 (come Cd206 e Arg1) rispetto a quelli normali. Questo valeva sia per i macrofagi murini che per cellule umane (THP-1) in cui avevamo “silenziato” il gene SERPINB10.

Il segnale dell’IL-4 passa attraverso il suo recettore, l’IL-4Rα, attivando poi delle vie di segnalazione intracellulare, principalmente quelle che coinvolgono le proteine Stat6 e Akt. E qui abbiamo trovato la chiave! Nei macrofagi privi di SERPINB10, la fosforilazione (cioè l’attivazione) di Stat6 e Akt in risposta all’IL-4 era significativamente ridotta.

Ma perché? Abbiamo scoperto che SERPINB10 fa qualcosa di molto astuto: impedisce la degradazione del recettore IL-4Rα. Normalmente, le proteine recettoriali sulla superficie cellulare vengono prodotte e poi, dopo un po’, degradate per regolare finemente la risposta cellulare. SERPINB10 sembra proteggere l’IL-4Rα da questo processo di “smaltimento”. Trattando le cellule THP-1 con cicloesimide (CHX), una sostanza che blocca la sintesi di nuove proteine, abbiamo osservato che l’IL-4Rα veniva degradato molto più velocemente nelle cellule in cui SERPINB10 era stato silenziato.
Quindi, il meccanismo è questo: SERPINB10 stabilizza l’IL-4Rα sulla superficie dei macrofagi. Più recettori IL-4Rα ci sono, più forte è il segnale indotto dall’IL-4, maggiore è l’attivazione di Stat6 e Akt, e di conseguenza, più intensa è la polarizzazione verso i macrofagi M2, che poi scatenano l’infiammazione asmatica. Immaginate SERPINB10 come una sorta di “guardia del corpo” per l’IL-4Rα, che lo tiene in vita più a lungo e gli permette di fare più danni.

Cosa significa tutto questo per il futuro?

Questa scoperta è davvero entusiasmante! Identificare SERPINB10 come un attore chiave nella polarizzazione dei macrofagi M2 e nell’infiammazione asmatica apre la strada a nuove possibili strategie terapeutiche. Se riuscissimo a bloccare l’azione di SERPINB10, potremmo forse ridurre la polarizzazione M2 e, di conseguenza, l’infiammazione e i sintomi dell’asma.

Certo, la strada è ancora lunga. Come in ogni ricerca, ci sono delle limitazioni: il nostro campione di pazienti era relativamente piccolo e, sebbene gli esperimenti di trasferimento adottivo siano stati illuminanti, studi futuri con topi knockout specifici per SERPINB10 solo nei macrofagi sarebbero l’ideale. Inoltre, dobbiamo capire ancora meglio come esattamente SERPINB10 impedisca la degradazione dell’IL-4Rα.

Nonostante ciò, i nostri risultati suggeriscono fortemente che SERPINB10 è un potenziale bersaglio terapeutico per l’asma. È una nuova tessera del puzzle che ci aiuta a capire meglio questa complessa malattia e, speriamo, a sviluppare trattamenti più efficaci in futuro. Continueremo a indagare, perché la lotta contro l’asma non si ferma!

Fonte: Springer