SEQENS e Machine Learning: Sveliamo i Segreti per Prevedere l’Esito della Leucemia Mieloide Acuta

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona tantissimo: l’incontro tra intelligenza artificiale e medicina, in particolare nella lotta contro una malattia complessa come la Leucemia Mieloide Acuta (LMA). Immaginate di poter avere una sorta di “sfera di cristallo” basata sui dati per aiutare i medici a prendere decisioni migliori per i loro pazienti. Beh, non siamo ancora alla magia, ma ci stiamo avvicinando grazie a strumenti potentissimi come il machine learning!

Recentemente, mi sono imbattuto in uno studio affascinante che esplora proprio questo: come identificare le informazioni davvero cruciali (le “features” rilevanti, in gergo tecnico) nei dati dei pazienti con LMA per costruire modelli di machine learning più efficaci nel predire l’andamento della malattia. L’obiettivo? Capire chi risponderà bene alle cure e chi, purtroppo, potrebbe andare incontro a complicazioni come resistenza alla terapia, ricadute o esiti infausti, e farlo in diversi momenti chiave: a 90 giorni, 6 mesi e 1 anno dalla diagnosi.

La Sfida della Leucemia Mieloide Acuta

Prima di tuffarci nei dettagli tecnici, capiamo perché questo è così importante. La LMA è un tumore del sangue molto eterogeneo. Significa che ogni paziente è un caso a sé, con un mix unico di alterazioni molecolari. Questo la rende difficile da trattare e, purtroppo, le statistiche di sopravvivenza a 5 anni non sono entusiasmanti, soprattutto per i pazienti più anziani.

L’obiettivo principale della terapia è raggiungere la remissione completa, ma le ricadute sono frequenti e la tossicità dei trattamenti è un fattore da non sottovalutare. Capire presto come un paziente potrebbe evolvere è fondamentale per personalizzare le cure, magari intensificandole per chi è a rischio più alto o scegliendo percorsi meno aggressivi per altri.

L’Intelligenza Artificiale Entra in Gioco: Ecco SEQENS

Qui entra in gioco l’intelligenza artificiale. Lo studio che vi racconto ha due scopi principali:

• Valutare una metodologia specifica per selezionare le variabili più importanti, basata su un algoritmo chiamato SEQENS.
• Validare modelli di machine learning che, usando queste variabili selezionate, predicono il rischio di complicazioni nei pazienti LMA.

Ma cos’è questo SEQENS? Immaginatelo come un investigatore super intelligente. Non si limita a guardare ogni indizio (variabile) separatamente, ma cerca anche le interazioni tra di loro. È un algoritmo “ensemble”, il che significa che combina i risultati di diverse analisi (usando diversi “induttori” o modelli base come XGBoost, Random Forest, SVM…) su diverse porzioni del dataset. Questo lo rende più robusto e stabile nel capire quali variabili contano davvero.

Nello studio, hanno persino potenziato SEQENS! Hanno fatto un trucchetto: hanno mescolato casualmente l’etichetta dell’esito del paziente (complicazione sì/no) e hanno rifatto l’analisi. Questo serve a capire se una variabile è davvero informativa o se la sua apparente importanza è solo frutto del caso. Solo le variabili che superano questo “test di casualità” vengono considerate veramente rilevanti. Geniale, no?

Un Tesoro di Dati da Due Ospedali

Per fare tutto questo, ovviamente, servono dati. E tanti! I ricercatori hanno messo insieme un dataset prezioso combinando informazioni di 568 pazienti da due importanti ospedali spagnoli: l’Hospital 12 de Octubre di Madrid e l’Instituto de Investigación Sanitaria La Fe di Valencia. Questo approccio multicentrico è fantastico perché permette di catturare meglio la diversità della malattia e rende i risultati più generalizzabili.

I dati includevano di tutto: informazioni demografiche (età, sesso), clinico-biologiche (conta dei globuli bianchi, blasti nel midollo), informazioni citogenetiche (alterazioni cromosomiche) e dati genetici ottenuti con sequenziamento di nuova generazione (NGS), analizzando le VAF (Variant Allele Frequency) di geni chiave mutati nella LMA (come TP53, NPM1, FLT3, ecc.).

Dopo una rigorosa pulizia e preparazione dei dati (eliminando variabili con troppi valori mancanti, quelle quasi costanti, o quelle troppo correlate tra loro), si è passati alla fase cruciale: la selezione delle caratteristiche.

Trovare l’Ago nel Pagliaio: Le Variabili Chiave

Applicando la metodologia basata su SEQENS potenziato, sono emerse le variabili più rilevanti per predire le complicazioni a 90 giorni, 6 mesi e 1 anno. La cosa interessante è che, sebbene ci fossero delle differenze tra i vari orizzonti temporali, alcune variabili si sono dimostrate costantemente importanti:

• Età (Age)
• Mutazioni nel gene TP53
• Alterazione citogenetica -7/7q
• Mutazioni nel gene EZH2
• Mutazioni nel gene KIT
• Mutazioni nel gene NPM1
• Mutazioni nel gene ASXL1
• Mutazioni nel gene SRSF2
• Alterazione citogenetica -5/5q

Molte di queste, come TP53, -7/7q, EZH2, ASXL1, SRSF2, -5/5q sono già note per essere associate a un rischio avverso secondo le linee guida internazionali (ELN 2022), mentre NPM1 è generalmente favorevole. Questo conferma che l’approccio ha senso e si allinea con le conoscenze cliniche attuali.

Ma non basta trovare le variabili *rilevanti*. Bisogna anche selezionare il sottoinsieme *più piccolo possibile* che mantenga la massima capacità predittiva. Per questo, hanno usato un altro algoritmo chiamato Backward Sequential Feature Search (BSFS), che parte con tutte le variabili rilevanti e, passo dopo passo, elimina quella che contribuisce meno alla performance del modello, fino a trovare il set ottimale. In tutti e tre gli intervalli temporali, le variabili Età, TP53, -7/7q, e EZH2 sono state costantemente selezionate da questo processo finale.

Mettere alla Prova i Modelli: Funzionano?

Una volta identificate le variabili chiave, i ricercatori hanno addestrato e confrontato quattro diversi tipi di classificatori di machine learning: XGBoost (un potente algoritmo basato su alberi decisionali), Multi-Layer Perceptron (una rete neurale), Regressione Logistica (un metodo statistico classico) e Albero Decisionale (un modello più semplice e interpretabile).

I risultati, ottenuti con una validazione incrociata (5-fold cross-validation), sono stati davvero incoraggianti! Il modello XGBoost ha generalmente ottenuto le performance migliori, con punteggi ROC-AUC (una misura che valuta quanto bene il modello distingue tra pazienti con e senza complicazioni) medi di 0.81 a 90 giorni, 0.84 a 6 mesi e 0.82 a 1 anno. Un punteggio ROC-AUC vicino a 1 indica un’ottima capacità predittiva.

La cosa forse più sorprendente è che, nella maggior parte dei casi, i modelli addestrati *solo* con le variabili selezionate da SEQENS e BSFS hanno mantenuto performance simili, o addirittura leggermente migliori, rispetto ai modelli addestrati con tutte le variabili disponibili! Questo è un risultato fantastico: significa che possiamo ottenere previsioni accurate usando meno informazioni, il che potrebbe tradursi in minori costi e tempi per la raccolta dati in futuro.

Per un’ulteriore verifica, hanno testato i modelli su un set di dati completamente nuovo (“external test set”) di 54 pazienti che non erano stati usati durante l’addestramento. Come ci si poteva aspettare, le performance sono state un po’ più basse (ROC-AUC di 0.72, 0.75 e 0.68 rispettivamente per 90 giorni, 6 mesi e 1 anno), ma comunque promettenti, dimostrando che i modelli hanno una certa capacità di generalizzare a dati mai visti prima.

Cosa Significa Tutto Questo per Medici e Pazienti?

Ok, tanti tecnicismi, ma cosa ce ne facciamo di tutto questo? Beh, le implicazioni sono potenzialmente enormi. Questi modelli potrebbero diventare degli strumenti di supporto decisionale per i clinici. Al momento della diagnosi, inserendo i dati rilevanti del paziente (età, risultati genetici specifici, ecc.), il medico potrebbe ottenere una stima del rischio di complicazioni a breve, medio e lungo termine.

Questo non sostituirà mai il giudizio del medico, sia chiaro! Ma potrebbe fornire informazioni aggiuntive preziose per:

• Personalizzare la strategia terapeutica (es. scegliere terapie più o meno intensive).
• Pianificare follow-up più frequenti per i pazienti a rischio più elevato.
• Identificare pazienti candidabili a terapie sperimentali in studi clinici.

Inoltre, lo studio ci aiuta a capire meglio quali fattori (genetici, clinici) pesano di più sull’evoluzione della malattia nei diversi momenti dopo la diagnosi. Ad esempio, alcune variabili potrebbero essere più legate alla resistenza iniziale al trattamento, altre alla probabilità di ricaduta successiva.

Uno Sguardo al Futuro

Ovviamente, la ricerca non si ferma qui. Gli autori stessi sottolineano la necessità di raccogliere ancora più dati, soprattutto per validare ulteriormente i modelli su coorti esterne più ampie. Stanno anche pensando di esplorare modelli basati sull’analisi di sopravvivenza, che potrebbero gestire meglio i dati dei pazienti nel tempo. Un altro aspetto cruciale sarà lavorare sull’interpretabilità di questi modelli (“AI explainability”): capire non solo *cosa* predice il modello, ma anche *perché*, è fondamentale per guadagnare la fiducia dei medici e facilitare l’adozione di questi strumenti nella pratica clinica.

È stato sviluppato anche uno strumento online (al momento accessibile su richiesta) dove è possibile testare il modello inserendo i dati di un paziente fittizio per vederne il percentile di rischio stimato.

In conclusione, questo studio mi ha davvero colpito. Mostra come, combinando algoritmi intelligenti per la selezione delle caratteristiche (come SEQENS) e potenti modelli di machine learning, possiamo fare passi avanti significativi nella comprensione e nella gestione di malattie complesse come la LMA. La strada è ancora lunga, ma la direzione sembra quella giusta per un futuro in cui l’intelligenza artificiale sia un’alleata sempre più preziosa nella cura dei pazienti.

Fonte: Springer