Selexipag e Sopravvivenza nella PAH: Lo Studio EXPOSURE Svela Dati Incoraggianti dal Mondo Reale!

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi dentro una storia affascinante che arriva direttamente dalla ricerca medica, una di quelle che accende una luce di speranza per chi combatte contro una malattia complessa come l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Parliamo di sopravvivenza, un tema delicatissimo, e di come un farmaco, il selexipag, si sta comportando nella pratica clinica quotidiana grazie ai dati dello studio EXPOSURE.

La Sfida: Misurare la Sopravvivenza nella PAH

Partiamo da un presupposto: capire se una terapia specifica migliora la sopravvivenza nella PAH è tremendamente complicato. Negli ultimi trent’anni abbiamo fatto passi da gigante, certo. Se pensate che negli anni ’80 la sopravvivenza mediana era di appena 2,8 anni (dati storici del registro NIH), mentre oggi si parla di circa 5 anni, il progresso è evidente. Ma questo miglioramento è avvenuto in un contesto in cui i pazienti oggi sono spesso più anziani e con quadri clinici più complessi.

Il vero nodo gordiano è che gli studi clinici randomizzati controllati (RCT), il nostro “gold standard” per valutare l’efficacia dei farmaci, non sono disegnati per misurare la sopravvivenza come obiettivo primario nella PAH. E c’è un motivo etico e pratico fortissimo: i pazienti con PAH tendono a peggiorare clinicamente prima del decesso, e c’è un legame stretto tra i due eventi. Non possiamo eticamente lasciare un paziente peggiorare senza intervenire! È nostro dovere offrire terapie di “salvataggio” quando necessario.

Prendiamo l’esempio dello studio GRIPHON, il più grande mai fatto sulla PAH, che ha valutato il selexipag. L’obiettivo era morbilità/mortalità combinati. Ebbene, il selexipag ha ridotto questo rischio del 40% rispetto al placebo, un risultato fantastico! Ma alla fine dello studio, non si è vista una differenza significativa sulla sopravvivenza isolata, anche perché molti pazienti del gruppo placebo, peggiorando, sono passati giustamente a ricevere selexipag in aperto. Capite la difficoltà?

EXPOSURE: Uno Sguardo sul Mondo Reale

Ed è qui che entra in gioco lo studio EXPOSURE (EUPAS19085). Non è il classico RCT, ma uno studio osservazionale, prospettico, multicentrico, condotto in Europa e Canada. È uno studio di sicurezza post-autorizzazione richiesto dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), che sta seguendo oltre 2000 pazienti nel mondo reale, nella loro pratica clinica abituale. L’obiettivo? Confrontare, con analisi pre-specificate, la sopravvivenza dei pazienti che iniziavano una nuova terapia per la PAH, focalizzandosi su chi iniziava il selexipag rispetto a chi iniziava altre terapie specifiche per la PAH (antagonisti del recettore dell’endotelina, inibitori della fosfodiesterasi 5, stimolatori della guanilato ciclasi solubile, prostacicline e analoghi).

Bilanciare le Carte: La Magia del Propensity Score

Ora, la parte un po’ più tecnica ma fondamentale. Negli studi osservazionali, i gruppi di pazienti non sono “creati” casualmente come negli RCT. Chi inizia selexipag potrebbe essere diverso da chi inizia un’altra terapia per mille motivi (gravità della malattia, terapie precedenti, età, ecc.). Confrontarli direttamente sarebbe come paragonare mele e pere.

Prima di applicare metodi statistici per bilanciare i gruppi, infatti, abbiamo visto che i pazienti che iniziavano selexipag (n=698) tendevano ad avere una diagnosi da più tempo, essere un po’ meno compromessi dal punto di vista funzionale (secondo la classificazione WHO FC) ma, cosa interessante, erano più spesso già in terapia di combinazione rispetto a quelli che iniziavano altre terapie (n=1411).

Per superare questo ostacolo e rendere il confronto il più equo possibile, abbiamo usato una tecnica statistica potente: il propensity score weighting. In pratica, abbiamo calcolato per ogni paziente una sorta di “punteggio di propensione” a ricevere selexipag basato su tantissime caratteristiche al basale (età, sesso, tipo di PAH, classe funzionale, distanza percorsa in 6 minuti, parametri emodinamici, terapie in corso, comorbidità…). Poi, abbiamo “pesato” i pazienti del gruppo “altre terapie” in modo da creare un gruppo “modellato” che fosse il più simile possibile al gruppo selexipag per tutte queste caratteristiche. È come dare un handicap in una corsa per rendere la gara più equilibrata!

Dopo questa “magia” statistica, le caratteristiche dei due gruppi erano ben bilanciate. Avevamo un gruppo selexipag (n=658 dopo l’esclusione di alcuni pazienti con punteggi estremi) e un gruppo “modellato” di pazienti trattati con altre terapie (n=612) molto simili al via: prevalentemente donne, con PAH idiopatica/ereditaria/associata a farmaci/tossine/HIV, per lo più in classe funzionale WHO III/IV, e – nota importante – in stragrande maggioranza (circa l’80% in entrambi i gruppi) già in triplice terapia di combinazione al momento dell’inizio del nuovo farmaco (selexipag o altro).

I Risultati: Cosa Ci Dice EXPOSURE sulla Sopravvivenza?

E ora, il momento clou. Abbiamo seguito questi pazienti per un periodo di esposizione al trattamento (calcolato in anni-persona) e contato i decessi. Nel gruppo selexipag pesato, su 827.9 anni-persona di esposizione, ci sono stati 70 decessi (10.5%). Nel gruppo “modellato” con altre terapie, su 840.5 anni-persona, i decessi sono stati 108 (17.6%).

Facendo i calcoli (attraverso un modello di Poisson pesato e aggiustato), il rapporto dei tassi di mortalità (Mortality Rate Ratio, MRR) è risultato di 0.55 (con un intervallo di confidenza al 95% tra 0.31 e 0.99). Cosa significa in parole povere? Significa che, in questo confronto “equilibrato” nel contesto dello studio EXPOSURE, i pazienti che hanno iniziato il selexipag hanno mostrato un rischio di mortalità inferiore del 45% rispetto al gruppo modellato di pazienti con caratteristiche simili che hanno iniziato altre terapie specifiche per la PAH. Un risultato statisticamente significativo (l’intervallo di confidenza non include 1) e decisamente incoraggiante!

Abbiamo anche condotto un’analisi di sensibilità usando un approccio “intention-to-treat” (cioè seguendo i pazienti per tutto il periodo di osservazione nello studio, indipendentemente dal fatto che continuassero o meno la terapia iniziata), e i risultati sono stati coerenti con l’analisi principale.

Mettere i Risultati in Prospettiva (e i Limiti)

Questo risultato è importante perché, come dicevamo, dimostrare un effetto sulla sopravvivenza nella PAH è raro. Storicamente, solo l’epoprostenolo endovena lo ha fatto in un RCT, ma parliamo degli anni ’90, con pazienti diversi e senza altre terapie disponibili. Oggi il panorama è cambiato.

Lo studio EXPOSURE, con la sua ampia popolazione e l’uso rigoroso di metodi statistici per bilanciare i gruppi, ci offre uno spaccato prezioso sull’efficacia del selexipag nel mondo reale, specialmente quando usato come parte di una triplice terapia (insieme a ERA e PDE5i, la strategia oggi più comune per molti pazienti). Suggerisce che colpire la via della prostaciclina con un farmaco orale come il selexipag possa avere un impatto positivo tangibile sulla prognosi dei pazienti contemporanei.

Ovviamente, dobbiamo essere onesti sui limiti. Questo è uno studio osservazionale, non un RCT. Non possiamo escludere completamente fattori confondenti non misurati o cambiamenti avvenuti dopo l’inizio della terapia. La forza delle conclusioni dipende dalla qualità dei dati e dal modello usato (anche se crediamo che i dati di EXPOSURE siano robusti). Inoltre, non abbiamo potuto analizzare nel dettaglio le specifiche combinazioni di farmaci, ma abbiamo bilanciato per il *numero* di farmaci. Infine, questa era un’analisi “on-treatment”, quindi i risultati si applicano principalmente ai pazienti che sono riusciti a tollerare il selexipag (che ha effetti collaterali noti, soprattutto all’inizio). L’analisi di sensibilità “intention-to-treat” mitiga in parte quest’ultimo punto.

Cosa Portiamo a Casa?

In conclusione, le analisi di sopravvivenza dello studio EXPOSURE suggeriscono fortemente un ridotto rischio di mortalità nei pazienti con PAH che iniziano selexipag rispetto a un gruppo comparabile che inizia altre terapie, nel contesto della pratica clinica reale e prevalentemente all’interno di una strategia di triplice terapia.

È un’indicazione importante dell’efficacia del selexipag e sottolinea il potenziale beneficio di aggredire la via della prostaciclina con terapie orali nei pazienti di oggi. Certo, come sempre nella scienza, serviranno ulteriori ricerche per confermare queste osservazioni, ma i dati di EXPOSURE rappresentano un tassello significativo nella nostra comprensione di come combattere al meglio la PAH. Un passo avanti che ci dà fiducia!

Fonte: Springer