Parkinson: Una Speranza dal ‘Segreto’ Nascosto nelle Cellule Staminali del Grasso?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero affascinato e che apre spiragli di speranza incredibili nel campo delle malattie neurodegenerative, in particolare per il morbo di Parkinson. Immaginate se potessimo sfruttare le nostre stesse cellule, quelle che magari consideriamo “di scarto” come quelle del tessuto adiposo, per combattere una malattia così devastante? Beh, sembra che la scienza stia facendo passi da gigante proprio in questa direzione.

Mi sono imbattuto in uno studio recente che esplora proprio questo: l’uso del “secretoma” – una sorta di cocktail di molecole benefiche rilasciate da cellule staminali derivate dal tessuto adiposo umano (le chiameremo hADSC) – per proteggere il cervello dai danni simili a quelli del Parkinson. E non cellule staminali qualsiasi, ma cellule “istruite” a comportarsi un po’ come cellule nervose! Sembra fantascienza, vero? Eppure, i risultati sono davvero promettenti.

Cos’è il Parkinson e Come lo si Studia in Laboratorio?

Prima di tuffarci nei dettagli, rinfreschiamoci la memoria. Il Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più invalidante al mondo. Colpisce principalmente le persone sopra i 60 anni e si manifesta con la perdita selettiva di neuroni speciali, quelli che producono dopamina, in un’area del cervello chiamata substantia nigra. Questa perdita causa i ben noti problemi motori. Un’altra caratteristica chiave è la presenza di accumuli proteici anomali, i famosi corpi di Lewy, ricchi di una proteina chiamata alfa-sinucleina (α-syn). Si pensa che stress ossidativo, infiammazione, problemi ai mitocondri (le centrali energetiche delle cellule) e morte cellulare programmata (apoptosi) siano i meccanismi principali dietro la malattia. L’alfa-sinucleina, soprattutto quando modificata (fosforilata, p-α-syn), tende ad aggregarsi formando ammassi tossici per i neuroni.

Per studiare il Parkinson e testare nuove terapie, i ricercatori usano spesso modelli animali. In questo studio, hanno utilizzato il rotenone, un pesticida, che somministrato ai ratti è in grado di replicare molte delle caratteristiche della malattia umana: perdita di neuroni dopaminergici, accumulo di α-syn, problemi motori. È un modo, purtroppo necessario in questa fase della ricerca, per capire cosa succede nel cervello e come intervenire.

Le Cellule Staminali Adipose e il Loro “Segreto”

Qui entra in gioco la parte più innovativa. Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono da tempo sotto i riflettori per il loro potenziale terapeutico. Quelle derivate dal tessuto adiposo (ADSC) sono particolarmente interessanti perché facili da ottenere. Ma invece di trapiantare direttamente le cellule, con tutti i rischi che comporta (rigetto, tumori, difficoltà a raggiungere il bersaglio), l’attenzione si sta spostando su ciò che queste cellule rilasciano: il secretoma.

Il secretoma è un mix complesso di proteine solubili (citochine, chemochine, fattori di crescita), lipidi e, soprattutto, vescicole extracellulari (EV), tra cui gli esosomi. Gli esosomi sono come piccole “navicelle” che le cellule usano per comunicare, trasportando molecole attive da una cellula all’altra. Possono persino attraversare la barriera emato-encefalica, quella che protegge il nostro cervello!

La cosa ancora più interessante è che se “addestriamo” le ADSC a diventare simili a neuroni (in questo studio le hanno chiamate NI-hADSC, ovvero hADSC indotte neuralmente), il loro secretoma cambia, diventando potenzialmente più efficace per le malattie neurologiche.

L’Esperimento: Rotenone contro Secretoma

I ricercatori hanno quindi preso dei ratti e li hanno trattati con rotenone per 28 giorni per indurre i sintomi del Parkinson. A metà percorso (dopo 14 giorni), hanno iniziato a somministrare per via endovenosa, a giorni alterni, due tipi di preparati derivati dalle NI-hADSC:

• Il medium condizionato (NI-hADSC-CM): praticamente il “brodo di coltura” in cui le cellule erano cresciute, ricco di tutto il loro secretoma.
• Gli esosomi purificati (NI-hADSC-Exo): le “navicelle” isolate dal medium condizionato.

Hanno poi valutato gli effetti sul comportamento motorio (con un test chiamato rotarod, che misura equilibrio e coordinazione) e analizzato i cervelli degli animali a livello istologico e molecolare.

Risultati Sorprendenti: Il Secretoma all’Attacco!

E qui arrivano le buone notizie. Entrambi i trattamenti, ma in particolare gli esosomi (NI-hADSC-Exo), hanno mostrato effetti neuroprotettivi notevoli. Vediamo i punti salienti:

Miglioramento Motorio

I ratti trattati con rotenone mostravano un peggioramento progressivo nel test del rotarod. Quelli che hanno ricevuto gli esosomi (NI-hADSC-Exo) hanno mantenuto significativamente migliori capacità motorie, equilibrio e coordinazione rispetto ai ratti trattati solo con rotenone. Un segnale tangibile che qualcosa stava funzionando!

Salvataggio dei Neuroni Dopaminergici

Il rotenone, come previsto, ha causato una diminuzione drastica dei neuroni che producono tirosina idrossilasi (TH), l’enzima chiave per la sintesi della dopamina, sia nella substantia nigra (MB) che nello striato (ST). Sia il medium condizionato che gli esosomi hanno contrastato questa perdita, aumentando significativamente l’espressione di TH. È come se avessero protetto i neuroni superstiti o ne avessero stimolato la funzionalità.

Riduzione dell’Alfa-Sinucleina Tossica

Uno dei risultati più importanti! Il rotenone ha causato un aumento degli aggregati tossici di alfa-sinucleina fosforilata (p-S129 α-syn), specialmente le forme oligomeriche considerate particolarmente dannose. Ebbene, sia NI-hADSC-CM che NI-hADSC-Exo hanno ridotto significativamente questi aggregati tossici, sia quelli solubili che quelli insolubili, in entrambe le aree cerebrali studiate. Sembra che questi trattamenti aiutino la cellula a “ripulirsi” da queste proteine pericolose.

Modulazione della Neuroinfiammazione

Il Parkinson è associato anche a infiammazione nel cervello. Il rotenone ha aumentato l’attivazione degli astrociti (un tipo di cellula gliale), misurata tramite la proteina GFAP. I trattamenti con il secretoma hanno ridotto questa attivazione. Curiosamente, il rotenone sembrava ridurre l’espressione di marcatori microgliali (Iba-1, CD11b), mentre i trattamenti con secretoma tendevano a ripristinarla. Questo aspetto è complesso: forse il secretoma non spegne tutta l’infiammazione, ma la “riequilibra”, magari promuovendo un ruolo benefico delle microglia nel ripulire i detriti cellulari o l’α-syn stessa. Serviranno altri studi per capirlo meglio.

Contrasto alla Morte Cellulare (Apoptosi)

Il rotenone ha attivato la cascata dell’apoptosi, aumentando le proteine pro-morte (come Bax, Citocromo c, caspasi attivate) e diminuendo quelle pro-sopravvivenza (come Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1). I trattamenti con NI-hADSC-CM e NI-hADSC-Exo hanno invertito questa tendenza, riequilibrando il rapporto Bax/Bcl-2 e riducendo l’attivazione delle caspasi. In pratica, hanno messo un freno alla morte cellulare indotta dalla tossina.

Ripristino di Funzioni Cellulari Essenziali

I benefici non finiscono qui! I trattamenti hanno mostrato effetti positivi su:

• Proteine strutturali e funzionali dei neuroni: Hanno normalizzato i livelli di proteine come DJ-1 (coinvolta nella risposta allo stress ossidativo), TOM20 (importante per l’importazione di proteine nei mitocondri), MAP2 (stabilizzatore dei microtubuli), neurofilamenti (NF-H, NF-M, NF-L), NeuN (marcatore neuronale) e sinaptofisina (SYP, marcatore sinaptico), suggerendo un recupero della struttura e della funzione neuronale.
• Vie di segnalazione intracellulare: Hanno modulato vie chiave come quelle delle MAP chinasi (ERK, SAPK/JNK, p38) e la via Akt/GSK-3β, spesso disregolate nel Parkinson e coinvolte in sopravvivenza, stress e morte cellulare. In particolare, hanno inattivato GSK-3β, un enzima che favorisce l’aggregazione dell’α-syn.
• Autofagia: Il rotenone comprometteva l’autofagia, il processo con cui la cellula elimina componenti danneggiati o aggregati proteici (aumentavano LC3B-II e p62, segno di un blocco). I trattamenti hanno ripristinato il flusso autofagico, aiutando probabilmente a eliminare l’α-syn accumulata.
• Stress del Reticolo Endoplasmatico (ER): Hanno ridotto i livelli di proteine di stress come BiP e HSP70, indicando una diminuzione dello stress a livello dell’ER, il “reparto montaggio” delle proteine cellulari.

Cosa Significa Tutto Questo? Prospettive Future

Questo studio, a mio parere, è davvero entusiasmante. Dimostra che il secretoma, e in particolare gli esosomi, derivati da cellule staminali adipose “neuralizzate” hanno un potente effetto neuroprotettivo in un modello animale di Parkinson. Agiscono su molteplici fronti: proteggono i neuroni, combattono gli aggregati tossici, modulano l’infiammazione, bloccano la morte cellulare e ripristinano meccanismi cellulari fondamentali come l’autofagia.

Il bello è che si tratta di un approccio cell-free, cioè senza usare le cellule intere, il che potrebbe essere più sicuro e più facile da standardizzare per un’eventuale applicazione clinica. Certo, la strada è ancora lunga. Bisogna capire esattamente quali molecole all’interno del secretoma (proteine specifiche? microRNA? lipidi?) siano le vere responsabili di questi effetti benefici. Bisogna anche chiarire meglio i meccanismi d’azione, comprese le differenze osservate tra le diverse aree cerebrali.

Ma la direzione è tracciata. Sfruttare i “messaggi segreti” che le nostre cellule si scambiano potrebbe davvero rappresentare una nuova frontiera per trattare malattie come il Parkinson, non solo alleviando i sintomi ma, potenzialmente, rallentandone la progressione. Continuerò a seguire questi sviluppi con grande interesse e spero di potervi raccontare presto nuove scoperte!

Fonte: Springer