Sclerosi Multipla: Ho Scoperto le Lesioni a Bordo Ampio, un Nuovo Segnale di Allarme per la Progressione Rapida!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della sclerosi multipla (SM), una condizione che, come sapete, colpisce il sistema nervoso centrale e ha un impatto enorme sulla vita di milioni di persone. Parliamo di un nuovo “personaggio” sulla scena: le lesioni a bordo ampio (o BRL, dall’inglese Broad Rim Lesions). Sembra che queste particolari lesioni siano una sorta di spia rossa, un biomarcatore che ci aiuta a capire chi rischia una progressione più rapida della malattia. E credetemi, capirlo presto è fondamentale.

La Sfida della Progressione nella Sclerosi Multipla

Prima di tuffarci nelle BRL, facciamo un passo indietro. La SM è un osso duro. Abbiamo farmaci che sono bravissimi a ridurre le ricadute, quelle fasi acute di infiammazione che portano nuovi sintomi o peggiorano quelli vecchi. Ma la vera bestia nera, spesso, è la progressione della malattia, quel peggioramento lento e costante della disabilità che può avvenire anche senza ricadute evidenti. E qui, purtroppo, le armi a nostra disposizione sono ancora limitate. Perché? Beh, in parte perché non abbiamo ancora capito fino in fondo tutti i meccanismi che la guidano. Molti studi clinici su farmaci mirati alla progressione falliscono, forse proprio perché non riusciamo a selezionare i pazienti giusti o a colpire il bersaglio corretto.

Ecco perché identificare dei segnali, dei biomarcatori che ci dicano “attenzione, qui la malattia sta correndo”, è così cruciale. E qui entrano in gioco le nostre BRL.

L’Indizio Nascosto nelle Autopsie: Nascono le BRL

Immaginate di avere accesso a un tesoro di informazioni: campioni di tessuto cerebrale da persone con SM che hanno donato il loro corpo alla scienza dopo la morte. È quello che hanno fatto i ricercatori analizzando una vasta coorte della Netherlands Brain Bank. Hanno fatto una cosa intelligente: hanno selezionato due gruppi agli estremi opposti dello spettro della malattia. Da una parte, pazienti con una progressione molto rapida (che chiameremo MSwRP), che accumulavano disabilità significative in pochi anni. Dall’altra, pazienti con una progressione molto lenta (MSwSP), dove la disabilità importante arrivava solo dopo decenni.

Analizzando in dettaglio le lesioni cerebrali di questi due gruppi con tecniche istologiche avanzate e trascrittomica spaziale (una figata che permette di vedere quali geni sono attivi in specifiche zone del tessuto), hanno notato qualcosa di distintivo nel gruppo a progressione rapida. Un tipo particolare di lesione, chiamata “mista attiva e inattiva” (o “cronica attiva”), ma con una caratteristica peculiare: un bordo (rim) incredibilmente ampio, spesso più di 1 millimetro, pieno zeppo di cellule immunitarie chiamate cellule mieloidi (macrofagi e microglia attivate). Voilà: le Broad Rim Lesions (BRL).

Queste BRL erano presenti in ben 11 pazienti su 17 del gruppo MSwRP, ma solo in 1 su 26 del gruppo MSwSP! Una differenza enorme, che ha subito fatto drizzare le antenne. Non solo: i pazienti con BRL, anche guardando l’intera coorte di donatori, tendevano ad aver raggiunto prima le tappe fondamentali della disabilità (come l’uso della sedia a rotelle) e ad avere punteggi di gravità della malattia più alti. Insomma, la presenza di BRL sembrava proprio legata a un decorso più aggressivo.

Cosa Rende Speciali (e Pericolose) le BRL?

Ma cosa c’è dentro questo “bordo ampio” che lo rende così diverso e potenzialmente dannoso? L’analisi istologica e trascrittomica ci ha dato delle risposte illuminanti.

• Più Cellule Infiammatorie Specifiche: Rispetto alle lesioni miste “classiche” (con un bordo più sottile), le BRL mostravano una densità maggiore di cellule mieloidi che esprimono marcatori come CD68+, HLA-DR+, iNOS+ e CD163+. Questi sono segnali di un’attivazione immunitaria innata piuttosto “accesa”.
• Legame con il Ferro: Curiosamente, le BRL avevano molte più probabilità di avere anche un accumulo di ferro lungo il bordo (le cosiddette “iron rims”), un altro fattore già associato in passato alla progressione della malattia tramite risonanza magnetica. Le BRL con ferro sembravano avere un’infiammazione ancora più intensa.
• Firma Genetica Unica: L’analisi dei geni attivi (trascrittomica) nelle cellule mieloidi del bordo delle BRL ha rivelato un profilo unico. Certo, c’erano geni legati all’immunità adattativa (come la presentazione dell’antigene a linfociti T e B), comuni anche ad altre lesioni attive. Ma le BRL avevano in più una forte attivazione di geni legati a:
  • Stress del Reticolo Endoplasmatico (ER stress) e Risposta alle Proteine Mal Ripiegate (UPR): Segnali che la cellula è sotto stress metabolico e infiammatorio.
  • Produzione di Citochine Pro-infiammatorie: Molecole che alimentano l’infiammazione.
  • Apoptosi e Necroptosi: Percorsi di morte cellulare programmata e infiammatoria (legati a vie come quella di RIPK1).
  • Migrazione Cellulare: Geni che richiamano altre cellule infiammatorie.
• Somiglianza con Cellule Periferiche: Le firme genetiche delle cellule mieloidi nelle BRL assomigliavano di più a quelle dei macrofagi e delle cellule dendritiche (che spesso arrivano dal sangue) rispetto alle microglia residenti più “tranquille” o a quelle trovate in altri tipi di lesioni.

In pratica, le cellule immunitarie nel bordo ampio delle BRL sembrano essere in uno stato di iper-attivazione infiammatoria cronica, guidata da stress cellulare e forse da un continuo richiamo di cellule dal sistema immunitario periferico. Questo stato infiammatorio persistente e “distruttivo” potrebbe essere uno dei motori principali della progressione rapida della malattia in questi pazienti.

Dall’Autopsia alla Clinica: Possiamo Vedere le BRL nei Pazienti Vivi?

Ok, tutto molto interessante a livello microscopico, ma possiamo usare questa scoperta per aiutare i pazienti *oggi*? La grande domanda è: possiamo identificare queste BRL nelle persone con SM mentre sono ancora vive, magari usando tecniche di imaging?

La risposta sembra essere sì, o almeno ci stiamo avvicinando. I ricercatori hanno pensato: le cellule mieloidi attivate esprimono alti livelli di una proteina chiamata TSPO (Translocator Protein 18 kDa). Esiste una tecnica di imaging, la PET (Tomografia a Emissione di Positroni) con traccianti per la TSPO, che permette proprio di visualizzare l’attivazione di queste cellule nel cervello.

Hanno quindi analizzato un gruppo indipendente di 114 pazienti con SM usando la TSPO-PET. Hanno sviluppato un metodo per classificare le lesioni in base all’intensità del segnale TSPO in anelli concentrici attorno alla lesione stessa. Le lesioni che mostravano un segnale alto e persistente in anelli larghi (fino a 4 mm dal bordo, per tenere conto della natura più diffusa del segnale PET rispetto all’istologia) sono state classificate come “radiological BRLs” (rBRLs).

Ebbene, circa un terzo dei pazienti (34.2%) mostrava almeno una rBRL. E cosa hanno scoperto correlando la presenza di queste rBRL con altri dati clinici e di imaging?

• Più Lesioni e Danno Diffuso: I pazienti con rBRL avevano un numero totale di lesioni più alto (sia alla PET che alla RMN T1 e T2) e mostravano segni di maggiore attivazione microgliale diffusa anche nella sostanza bianca apparentemente normale (NAWM). Avevano anche segni di danno strutturale diffuso alla DTI (una tecnica RMN sensibile all’integrità delle fibre nervose).
• Progressione più Rapida: E qui arriva il bello: i pazienti con rBRL avevano una probabilità significativamente maggiore di aver raggiunto le tappe di disabilità (EDSS > 4 o EDSS > 6) entro 12 anni dall’esordio della malattia rispetto ai pazienti senza rBRL o con altri tipi di lesioni attive alla PET.
• Possibile Impatto delle Terapie: In un piccolo gruppo seguito nel tempo, i pazienti trattati con natalizumab (un farmaco che blocca l’ingresso di cellule immunitarie nel cervello) mostravano una tendenza alla riduzione del numero di rBRL dopo un anno, mentre nei controlli non trattati il numero tendeva ad aumentare. Questo suggerisce che l’infiammazione legata alle rBRL potrebbe essere influenzata dalle terapie che agiscono sul sistema immunitario periferico.

Quindi, la TSPO-PET sembra promettente per identificare *in vivo* queste lesioni a bordo ampio, che si confermano associate a un decorso più severo della malattia.

Cosa Significa Tutto Questo per il Futuro?

Questa scoperta delle BRL è entusiasmante perché apre diverse porte.

1. Biomarcatore Prognostico: Le BRL (e le rBRL rilevabili con la PET) potrebbero diventare un importante biomarcatore per identificare precocemente i pazienti a rischio di progressione rapida. Questo permetterebbe di monitorarli più attentamente e, in futuro, magari di scegliere terapie più mirate.
2. Nuovi Bersagli Terapeutici: Capire i meccanismi specifici attivi nelle BRL (ER stress, UPR, vie di morte cellulare come RIPK1, citochine specifiche) ci indica nuovi potenziali bersagli per farmaci futuri. Farmaci che modulano l’immunità innata, che agiscono sullo stress cellulare o su specifiche vie infiammatorie potrebbero essere particolarmente utili per i pazienti con questo tipo di lesioni. Pensiamo agli inibitori di BTK (Bruton’s tyrosine kinase) o agli inibitori di RIPK1, già in fase di studio per la SM, che potrebbero agire proprio su alcuni di questi meccanismi.
3. Personalizzazione delle Cure: Non tutti i pazienti con SM sono uguali e non tutti progrediscono allo stesso modo. Identificare sottogruppi di pazienti basati sulla presenza di BRL o altre caratteristiche patologiche potrebbe portare a una medicina più personalizzata, scegliendo la terapia più adatta al meccanismo dominante in quel singolo individuo. Questo aumenterebbe le chance di successo dei trial clinici e, soprattutto, migliorerebbe la vita dei pazienti.

Certo, la strada è ancora lunga. Bisogna validare ulteriormente la correlazione tra rBRL alla PET e BRL all’istologia, capire meglio come si formano e come evolvono queste lesioni nel tempo, e comprendere perché alcuni pazienti con progressione rapida non le hanno (evidentemente ci sono anche altri meccanismi in gioco).

Ma aver identificato questo nuovo “attore” sulla scena della SM, la lesione a bordo ampio, è un passo avanti significativo. Ci ricorda quanto sia importante continuare a scavare nei meccanismi della malattia e a sviluppare strumenti sempre più sofisticati per vederla e capirla. La battaglia contro la progressione della SM è complessa, ma ogni nuova scoperta ci dà una speranza in più. E io sono qui per raccontarvela!

Fonte: Springer Nature Medicine