D-Serina: Un Attore Inaspettato (e Precoce) nel Dramma dell’Alzheimer?

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel complesso mondo del cervello e, in particolare, in uno degli angoli più bui e ancora poco compresi: la malattia di Alzheimer. Sappiamo tutti che l’Alzheimer è legato all’accumulo di una proteina “appiccicosa”, la beta-amiloide (Aβ), che forma placche nel cervello e manda in tilt la comunicazione tra i neuroni. Ma se vi dicessi che c’è un altro protagonista, forse meno noto ma potenzialmente cruciale, che entra in scena molto presto in questo dramma molecolare? Parliamo della D-serina.

Un Regista Silenzioso della Memoria: Il Recettore NMDA

Prima di tuffarci nel vivo della questione, facciamo un passo indietro. Nel nostro cervello, la memoria e l’apprendimento dipendono da meccanismi sofisticati. Uno dei registi principali di questi processi è un tipo specifico di recettore per il glutammato, chiamato NMDAR (Recettore N-metil-D-aspartato). Immaginate questi recettori come delle porte molecolari sulle cellule nervose: quando si aprono nel modo giusto, permettono ai segnali di passare e rafforzano le connessioni tra neuroni, un processo fondamentale chiamato plasticità sinaptica, alla base dell’apprendimento.

Ma ecco il punto: per aprirsi, queste porte NMDAR non hanno bisogno solo del “messaggero” principale, il glutammato. Hanno bisogno anche di una “chiave” secondaria, un co-agonista. E indovinate un po’? Nelle aree cerebrali colpite dall’Alzheimer, come l’ippocampo (la nostra centralina della memoria), il co-agonista principale è proprio la D-serina. Questa piccola molecola viene prodotta a partire da un altro amminoacido, la L-serina, grazie a un enzima chiamato serina racemasi (SR).

Il Legame Pericoloso: D-Serina e Beta-Amiloide

Qui le cose si fanno interessanti e un po’ intricate. Alcuni studi *in vitro* (cioè in laboratorio, fuori da un organismo vivente) avevano suggerito che la famigerata proteina Aβ potesse influenzare proprio l’attivazione degli NMDAR dipendente dalla D-serina. Ma questo succedeva anche *in vivo*, nel cervello di un organismo complesso? E soprattutto, questo legame poteva contribuire ai problemi di memoria tipici dell’Alzheimer? Era un puzzle con molti pezzi mancanti.

C’erano indizi contrastanti:

• Alcune ricerche mostravano che l’Aβ stimolava la produzione e il rilascio di D-serina.
• Livelli più alti di D-serina erano stati trovati nel liquido cerebrospinale di alcuni pazienti con Alzheimer, e sembravano correlare con la gravità dei deficit cognitivi.
• Altri studi, però, non trovavano cambiamenti nei livelli di D-serina, o addirittura riportavano una diminuzione in alcuni modelli animali di AD.

Insomma, un bel groviglio. E in mezzo a questa incertezza, era spuntata persino l’idea di usare il precursore della D-serina, la L-serina, come possibile terapia preventiva per l’Alzheimer. Un’idea che, alla luce delle nuove scoperte, potrebbe essere messa in discussione.

L’Indagine: Topi Speciali per Svelare la Verità

Per cercare di fare chiarezza, abbiamo deciso di usare un modello animale molto studiato per l’Alzheimer: i topi 5xFAD. Questi topi sono geneticamente modificati per produrre elevate quantità di Aβ umana molto precocemente, sviluppando un accumulo massiccio di placche amiloidi e problemi di memoria simili a quelli osservati nell’uomo.

Ma non ci siamo fermati qui. Abbiamo fatto un passo ulteriore, incrociando questi topi 5xFAD con altri topi speciali: i topi SR-KO (Serine Racemase Knock-Out). Questi topi sono privi dell’enzima serina racemasi e, di conseguenza, non possono produrre D-serina nel cervello. In questo modo, abbiamo creato una linea di topi 5xFAD/SR-KO: topi con un alto carico di Aβ ma senza D-serina. Un modello perfetto per capire se la D-serina giocasse davvero un ruolo nei danni causati dall’Aβ.

Scoperte Sorprendenti: La D-Serina Entra in Scena Presto (e Fa Danni)

Cosa abbiamo scoperto analizzando questi diversi gruppi di topi a varie età (da giovani, 1.5-2 mesi, fino ad anziani, 10-12 mesi)? I risultati sono stati illuminanti e, per certi versi, sorprendenti.

Nei topi 5xFAD (con Aβ e D-serina):

• Aumento Precoce e Transitorio di D-Serina: Proprio all’inizio, quando i livelli di Aβ cominciavano a salire (a 1.5-2 mesi), abbiamo osservato un aumento significativo, seppur moderato e *transitorio*, dei livelli di D-serina nell’ippocampo. Questo aumento non era dovuto a una maggiore produzione dell’enzima SR (i cui livelli restavano normali), né a un aumento del precursore L-serina. Sembrava proprio che l’Aβ, nelle sue fasi iniziali, stimolasse in qualche modo il rilascio o la sintesi di D-serina.
• Disfunzione Sinaptica Precoce: Contemporaneamente a questo picco di D-serina, abbiamo notato i primi segni di sofferenza a livello delle sinapsi nell’ippocampo. In particolare, abbiamo visto una riduzione del “pool massimo” di recettori NMDAR che potevano essere attivati. Immaginate che ci siano meno “porte” NMDAR disponibili sulla superficie dei neuroni. Questo problema iniziava presto (1.5-2 mesi) e peggiorava con l’età.
• Declino della Plasticità Sinaptica (LTP): Conseguenza diretta del problema ai recettori NMDAR, la capacità delle sinapsi di rafforzarsi (la famosa LTP, Long-Term Potentiation, essenziale per la memoria) era compromessa. Questo deficit diventava evidente già a 3-4 mesi e si aggravava notevolmente nei topi più anziani (10-12 mesi).
• Deficit Cognitivi Tardi: Nei topi 5xFAD anziani (10-12 mesi), come previsto, abbiamo osservato chiari deficit cognitivi: problemi nella memoria di lavoro (la capacità di tenere a mente informazioni per breve tempo), nell’apprendimento spaziale e nella flessibilità cognitiva (la capacità di adattare il comportamento a nuove regole o situazioni).
• Problemi di Trasmissione Basale Tardi: Oltre ai problemi di plasticità, nei topi anziani era compromessa anche la normale trasmissione del segnale tra neuroni (neurotrasmissione basale), indipendentemente dall’attivazione degli NMDAR.

Il Colpo di Scena: Togliere la D-Serina Cambia le Carte in Tavola

E cosa succedeva nei topi 5xFAD/SR-KO, quelli con tanto Aβ ma senza D-serina? Qui arriva la parte più emozionante!

• Prevenzione della Disfunzione NMDAR Precoce: La riduzione del pool di recettori NMDAR reclutabili, osservata nei topi 5xFAD giovani, *non avveniva* nei topi 5xFAD/SR-KO. L’assenza di D-serina proteggeva da questo danno iniziale indotto dall’Aβ.
• Prevenzione del Declino della LTP: Di conseguenza, anche il progressivo deterioramento della plasticità sinaptica (LTP) veniva *prevenuto*. I topi 5xFAD/SR-KO anziani mantenevano una capacità di LTP simile a quella dei topi sani!
• Prevenzione di Alcuni Deficit Cognitivi: E a livello comportamentale? I deficit nella memoria di lavoro e nella flessibilità cognitiva, evidenti nei topi 5xFAD anziani, erano *completamente assenti* nei topi 5xFAD/SR-KO. Togliere la D-serina li aveva protetti da questi specifici problemi di memoria!
• Miglioramento (ma non Scomparsa) dei Deficit Spaziali: I problemi nell’apprendimento spaziale erano *ridotti* nei topi 5xFAD/SR-KO rispetto ai 5xFAD, ma non scomparivano del tutto. Questo suggerisce che altri meccanismi, indipendenti dalla D-serina, contribuiscono a questo tipo di deficit.
• Nessun Effetto sulla Trasmissione Basale e sull’Aβ: È importante notare che l’assenza di D-serina *non preveniva* il deficit nella neurotrasmissione basale osservato nei topi anziani, né modificava in alcun modo l’accumulo di Aβ o la formazione delle placche.

Cosa Significa Tutto Questo? Implicazioni e Prospettive Future

Questi risultati, per la prima volta *in vivo*, dipingono un quadro chiaro: la D-serina non è un semplice spettatore passivo nell’Alzheimer indotto dall’Aβ, ma sembra giocare un ruolo attivo e dannoso, soprattutto nelle fasi iniziali della patologia.

Il nostro studio suggerisce che l’aumento precoce e transitorio di D-serina, innescato dall’insorgenza dell’accumulo di Aβ, contribuisce direttamente all’instaurarsi di disfunzioni a carico dei recettori NMDAR e della plasticità sinaptica nell’ippocampo. Queste alterazioni precoci pongono le basi per lo sviluppo successivo di specifici deficit cognitivi, in particolare quelli legati alla memoria di lavoro e alla flessibilità cognitiva.

Perché l’aumento di D-serina è dannoso? Un’ipotesi è che, in presenza di Aβ, un eccesso di D-serina possa favorire un meccanismo chiamato endocitosi (cioè l’internalizzazione all’interno della cellula) dei recettori NMDAR, riducendone la disponibilità sulla superficie sinaptica. Il fatto che questo problema non si verifichi nei topi privi di D-serina (5xFAD/SR-KO) supporta fortemente questa idea.

È fondamentale sottolineare che la D-serina non è l’unica responsabile di tutti i mali. Altri meccanismi, indipendenti da essa, sono chiaramente coinvolti nei danni sinaptici e cognitivi dell’Alzheimer, come dimostrano i deficit residui (memoria spaziale, trasmissione basale) nei topi 5xFAD/SR-KO. L’Aβ agisce probabilmente su più fronti, ad esempio influenzando anche altri tipi di recettori come gli AMPA.

Tuttavia, aver identificato questo ruolo precoce e deleterio della D-serina apre nuove prospettive. Innanzitutto, mette fortemente in dubbio la proposta di utilizzare la L-serina (il precursore) come terapia preventiva per l’Alzheimer. Se la D-serina stessa contribuisce al danno nelle fasi iniziali legate all’amiloide, aumentare la sua disponibilità potrebbe non essere una buona idea, anzi!

Questo studio ci ricorda quanto sia cruciale comprendere le primissime fasi dell’Alzheimer per sviluppare strategie terapeutiche efficaci. Forse, modulare i livelli di D-serina o i suoi effetti sui recettori NMDAR potrebbe rappresentare, in futuro, un approccio per contrastare alcuni aspetti del declino cognitivo, ma serviranno molte altre ricerche per confermarlo. Il puzzle dell’Alzheimer è ancora lontano dall’essere completo, ma ogni nuovo pezzo che riusciamo a mettere al suo posto ci avvicina alla soluzione.

Fonte: Springer