rTMS e Depressione: Viaggio nel Cervello che Cambia, Fino ai Geni!

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo delle neuroscienze e della salute mentale. Parleremo di depressione maggiore (MDD), una condizione che purtroppo colpisce milioni di persone nel mondo, togliendo gioia e interesse per la vita. Sappiamo che esistono farmaci e psicoterapie, ma cosa succede quando questi non bastano? Qui entra in gioco una tecnica innovativa e non invasiva: la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS).

Cos’è la rTMS e Perché è Promettente?

Immaginate di poter “parlare” direttamente con specifiche aree del cervello usando impulsi magnetici, senza chirurgia né farmaci invasivi. Questo è, in parole povere, ciò che fa la rTMS. Si usa una bobina appoggiata sulla testa che genera impulsi magnetici mirati a stimolare o inibire l’attività di certe zone cerebrali. Nel caso della depressione, l’obiettivo è spesso la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC), un’area implicata nella regolazione dell’umore e nelle funzioni cognitive, che nei pazienti depressi tende ad essere “ipoattiva”, cioè meno attiva del normale.

La rTMS ad alta frequenza (come quella a 10 Hz usata nel nostro studio) ha dimostrato di poter “risvegliare” queste aree, migliorando i sintomi depressivi. Ma la domanda che ci siamo posti è: come funziona esattamente? Cosa succede nel cervello a livello di connessioni e, ancora più in profondità, a livello genetico?

Il Nostro Studio: Svelare i Meccanismi della rTMS

Per capirlo meglio, abbiamo condotto uno studio su pazienti al loro primo episodio di depressione maggiore, che non avevano mai assunto farmaci (drug-naïve). Li abbiamo divisi casualmente in due gruppi: uno ha ricevuto il trattamento rTMS attivo (10 Hz sulla DLPFC sinistra per 15 giorni), l’altro un trattamento “sham”, cioè finto, che imitava le sensazioni sonore ma senza un campo magnetico efficace. Questo ci permette di distinguere gli effetti reali della stimolazione da quelli placebo.

Prima e dopo il trattamento, abbiamo misurato i sintomi depressivi (usando scale come la HAMD-17 e la PHQ-9) e abbiamo “fotografato” l’attività cerebrale a riposo usando la risonanza magnetica funzionale (fMRI). In particolare, ci siamo concentrati su una misura chiamata Degree Centrality (DC).

Capire la Connettività Cerebrale con la Degree Centrality (DC)

Pensate al cervello come a una gigantesca rete di città (i neuroni o piccole aree cerebrali) collegate da strade (le connessioni funzionali). La DC ci dice, per ogni “città” (voxel, la più piccola unità misurabile con fMRI), quante “strade” significative la collegano al resto della rete. In pratica, misura l’importanza di un nodo all’interno del network cerebrale globale. È un modo potente per vedere quali aree sono “hub” centrali di comunicazione.

Cosa abbiamo scoperto? Nel gruppo che ha ricevuto la rTMS attiva, i sintomi depressivi sono migliorati significativamente, come ci aspettavamo. Ma la cosa più interessante è stata vedere i cambiamenti nella DC:

• Abbiamo osservato un aumento della DC nel giro frontale mediale superiore sinistro e nel giro occipitale medio sinistro.
• Un aumento simile è stato visto anche nella corteccia cingolata anteriore destra.

Queste aree sono cruciali! Il giro frontale mediale superiore fa parte del Default Mode Network (DMN), coinvolto nei pensieri auto-riferiti (spesso iperattivo e negativo nella depressione). Il giro occipitale medio è legato all’elaborazione visiva, e la corteccia cingolata anteriore è fondamentale per la regolazione delle emozioni. L’aumento della loro “centralità” nella rete suggerisce che la rTMS potrebbe riorganizzare queste connessioni, rendendole più efficienti e aiutando a normalizzare l’attività cerebrale alterata dalla depressione. Ancora più importante, abbiamo visto che i cambiamenti nella DC in alcune di queste aree erano correlati al miglioramento dei sintomi!

Curiosamente, anche il gruppo sham ha mostrato qualche cambiamento nella DC (nel giro frontale medio bilaterale), probabilmente legato all’effetto placebo, ma in aree diverse e senza la stessa correlazione con il miglioramento clinico significativo visto nel gruppo attivo.

Dalla Connettività ai Geni: Un Legame Inaspettato

Ma non ci siamo fermati qui. Volevamo capire se questi cambiamenti nella connettività cerebrale fossero legati a qualcosa di ancora più fondamentale: l’espressione genica. Come fare? Abbiamo usato l’Allen Human Brain Atlas (AHBA), una risorsa incredibile che mappa l’espressione di migliaia di geni in diverse aree del cervello umano.

Usando una tecnica statistica chiamata Partial Least Squares (PLS) regression, abbiamo cercato correlazioni spaziali tra le mappe dei cambiamenti di DC indotti dalla rTMS (nel gruppo attivo) e le mappe di espressione genica dell’AHBA. E abbiamo trovato un legame significativo!

I geni la cui espressione spaziale era correlata ai cambiamenti di DC erano arricchiti in processi biologici fondamentali come:

• Segnalazione sinaptica e organizzazione delle sinapsi
• Trasmissione dell’impulso nervoso e potenziale d’azione neuronale
• Sviluppo delle proiezioni neuronali
• Trasporto di ioni calcio (cruciale per l’attività neuronale)
• Regolazione della struttura e attività delle sinapsi

In pratica, la rTMS sembra influenzare la connettività cerebrale agendo su geni legati alla plasticità neurale e alla comunicazione tra neuroni. È come se la stimolazione magnetica “dicesse” alle cellule cerebrali di attivare i geni giusti per rafforzare o riorganizzare le loro connessioni!

I “Protagonisti” Genetici: SCN1A, SNAP25 e PVALB

Analizzando ulteriormente le interazioni tra questi geni (con un’analisi chiamata Protein-Protein Interaction – PPI), abbiamo identificato alcuni “hub genes”, geni particolarmente centrali in questa rete. Tra questi, tre sono risultati particolarmente interessanti perché la loro espressione era positivamente correlata ai cambiamenti di DC:

• SCN1A: Codifica per un canale del sodio voltaggio-dipendente, essenziale per la generazione dei potenziali d’azione (gli impulsi elettrici dei neuroni). Alterazioni in questo gene sono legate all’eccitabilità neuronale.
• SNAP25: È cruciale per il rilascio di neurotrasmettitori nelle sinapsi, il meccanismo base della comunicazione tra neuroni. È coinvolto nella plasticità sinaptica.
• PVALB (Parvalbumina): È una proteina che lega il calcio, importante per regolare l’attività di certi interneuroni (neuroni inibitori) che aiutano a sincronizzare l’attività cerebrale.

Questi geni sono espressi in aree cerebrali importanti per le funzioni visive, motorie e sensoriali. Il fatto che la loro espressione sia legata ai cambiamenti di connettività indotti dalla rTMS suggerisce che questi geni potrebbero mediare gli effetti terapeutici della stimolazione.

SCN1A: Un Predittore Chiave?

Andando ancora oltre, abbiamo scoperto che l’espressione del gene SCN1A era un predittore significativo dei cambiamenti di DC osservati. In altre parole, il livello di espressione di questo gene nelle diverse aree cerebrali poteva spiegare una parte importante di come la connettività cambiava dopo la rTMS. Questo è un risultato potentissimo, perché suggerisce che SCN1A potrebbe essere un bersaglio molecolare chiave attraverso cui la rTMS esercita i suoi effetti sulla riorganizzazione delle reti cerebrali nella depressione.

Abbiamo anche guardato come l’espressione di questi geni cambia durante lo sviluppo cerebrale. SCN1A aumenta gradualmente, suggerendo un ruolo nella maturazione dei circuiti. SNAP25 e PVALB sono più stabili all’inizio e aumentano dopo, forse per rifinire le connessioni.

Cosa Significa Tutto Questo?

Questo studio ci offre uno sguardo affascinante sui meccanismi della rTMS. Non si tratta solo di “stimolare” il cervello, ma di indurre cambiamenti plastici duraturi che coinvolgono la riorganizzazione delle reti neurali e l’attivazione di specifici programmi genetici legati alla funzione sinaptica e all’eccitabilità neuronale.

Identificare geni come SCN1A, SNAP25 e PVALB come potenziali mediatori degli effetti della rTMS apre nuove strade per capire la depressione e ottimizzare i trattamenti. Potremmo un giorno personalizzare la rTMS in base al profilo genetico o usare questi geni come biomarcatori per monitorare la risposta al trattamento? È presto per dirlo, ma la direzione è promettente.

Certo, il nostro studio ha dei limiti: il campione non era enorme, l’analisi genetica è indiretta (basata su un atlante) e non abbiamo seguito i pazienti a lungo termine. Serviranno studi futuri più ampi e con analisi genetiche dirette per confermare e approfondire questi risultati.

Ma per ora, è incredibile pensare che una stimolazione esterna e non invasiva possa innescare una cascata di eventi che arriva fino al cuore molecolare delle nostre cellule cerebrali, modificando l’espressione dei geni per aiutarci a superare la depressione. La ricerca continua, e ogni passo ci avvicina a comprendere meglio il nostro organo più complesso e a trovare cure più efficaci per le sue sofferenze.

Fonte: Springer