RONCDOC: Il Nostro Tesoro di Dati e Tessuti per Vincere il Cancro Testa-Collo

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una sfida enorme nel mondo della ricerca oncologica, quella legata ai tumori della testa e del collo (HNC – Head and Neck Cancer). Sapete, ogni anno quasi 900.000 persone nel mondo ricevono questa diagnosi. Il problema? L’HNC non è una malattia unica, ma un insieme di tumori diversi che colpiscono varie zone (labbra, bocca, faringe, laringe, ghiandole salivari…) e hanno comportamenti biologici molto variabili. Questo rende difficile studiarli: spesso ci si ritrova con gruppi di pazienti piccoli e molto eterogenei tra loro. Immaginate quanto sia complicato trarre conclusioni solide o testare nuove terapie in queste condizioni.

La Frammentazione dei Dati: Un Ostacolo alla Ricerca

Un altro grosso problema è come gestiamo i dati. Spesso, diversi centri di ricerca, o addirittura diversi team nello stesso ospedale, raccolgono dati simili ma li archiviano separatamente. Questo rende quasi impossibile riutilizzare informazioni preziose per nuove domande di ricerca o combinare dataset per avere numeri più grandi. È uno spreco di tempo e risorse! Inoltre, le grandi banche dati esistenti, come quelle nazionali, pur contenendo tanti pazienti, spesso si limitano a informazioni di base (tipo di tumore, stadio TNM, sopravvivenza). Mancano dettagli cruciali come le abitudini del paziente (fumo, alcol), le altre malattie presenti (comorbidità), o caratteristiche specifiche del tumore a livello molecolare. D’altro canto, le raccolte dati più dettagliate fatte nei singoli ospedali spesso non sono “consecutive”, cioè non includono *tutti* i pazienti diagnosticati in un certo periodo, ma solo una selezione. Questo introduce un rischio enorme di bias, cioè di risultati distorti perché il campione non è rappresentativo.

La Nostra Soluzione: Nasce RONCDOC

Ecco perché, qui a Rotterdam, abbiamo deciso di creare qualcosa di diverso: il RONCDOC (Rotterdam Oncology Documentation). Non è solo un database, ma un vero e proprio “data warehouse” (un magazzino di dati) completo e consecutivo, abbinato a una raccolta di tessuti tumorali, tutto registrato direttamente alla fonte, cioè dalla cartella clinica elettronica del paziente (EPF). L’obiettivo? Avere dati di altissima qualità, su *tutti* i pazienti con HNC trattati nel nostro centro (l’Erasmus Medical Center Cancer Institute), a partire dal 1° gennaio 2006. Vogliamo che questi dati siano accessibili e riutilizzabili per altri ricercatori e che il nostro metodo possa servire da modello (“blueprint”) per chiunque voglia creare un sistema simile.

Come Abbiamo Costruito RONCDOC: Un Lavoro Metodico

Il processo non è stato semplice, ve lo assicuro! Abbiamo iniziato prendendo i dati già raccolti dal Netherlands Cancer Registry (NCR), gestito dall’organizzazione IKNL, che registra informazioni su tutti i pazienti oncologici nei Paesi Bassi. Questi dati, però, sono raccolti retrospettivamente. Noi li abbiamo fusi con le informazioni molto più dettagliate presenti nelle nostre cartelle cliniche elettroniche (EPF), che sono la nostra fonte primaria perché registrate “live” durante la cura del paziente. Dal 2016, abbiamo anche implementato delle schede standardizzate per ogni nuovo caso discusso nel nostro team multidisciplinare, che ci aiutano a raccogliere in modo omogeneo dati fondamentali come comorbidità, peso, altezza, stato di fumo, performance status (WHO/ECOG) e consumo di alcol.

Il cuore del nostro lavoro è stata la verifica manuale. Studenti di medicina, appositamente formati da ricercatori senior e medici, hanno controllato e integrato ogni dato confrontando le informazioni dell’NCR con quelle dell’EPF, seguendo un protocollo dettagliatissimo. Se c’erano discrepanze, il dato dell’EPF (registrato alla fonte) aveva la priorità. In caso di dubbi, ne discutevamo tutti insieme.

Garanzia di Qualità: Il Nostro Protocollo di Validazione a Prova di Errore

Per essere sicuri dell’affidabilità dei dati, abbiamo messo in piedi un robusto sistema di validazione in più fasi:

• Controllo Incrociato: Gli studenti verificavano a campione (circa il 10%) il lavoro dei colleghi.
• Algoritmi di Pulizia: Abbiamo creato degli script specifici (in SPSS) per controllare automaticamente la coerenza e la correttezza dei valori inseriti per ogni variabile.
• Verifica dei Dati Mancanti: Se un dato risultava mancante, veniva ricontrollato nell’EPF da un’altra persona.
• Pulizia Continua: Anche durante le analisi per specifici progetti di ricerca, se emergevano incongruenze, venivano corrette.

Teniamo traccia di ogni modifica fatta e di chi l’ha fatta, per la massima trasparenza. Ad oggi, abbiamo completato l’inserimento e la validazione dei dati per i pazienti trattati tra il 2006 e il 2016 (ben 3728 pazienti!) e stiamo lavorando per aggiungere gli anni successivi. L’aggiornamento del follow-up (sapere se il paziente è vivo o deceduto e quando) avviene consultando il database anagrafico comunale.

Un Patrimonio di Informazioni: Cosa C’è Dentro RONCDOC?

Ma quali dati raccogliamo esattamente? Beh, un bel po’! Oltre alle informazioni demografiche di base, abbiamo:

• Dettagli sullo Stile di Vita: Consumo di alcol (in unità standard), storia di fumo (in pack-years, distinguendo tra fumatori attuali, ex-fumatori e non fumatori).
• Comorbidità: Valutate usando l’indice validato ACE-27 (Adult Comorbidity Evaluation-27), che considera 27 condizioni mediche in 9 sistemi d’organo.
• Stato Nutrizionale e Funzionale: Perdita di peso nei 6 mesi prima della diagnosi, performance status secondo la scala WHO/ECOG.
• Informazioni Sociali: Stato civile.
• Caratteristiche del Tumore: Stadiazione TNM (secondo la 7ª e poi rivista secondo l’8ª edizione AJCC), localizzazione precisa, morfologia, presenza di tumori sincroni o metacroni. Per i tumori dell’orofaringe, valutiamo lo stato di p16 (un marcatore surrogato dell’infezione da HPV).
• Dati Istologici Dettagliati: Grado di differenziazione, profondità di invasione (rivista secondo l’8ª ed. AJCC), pattern di crescita, invasione perineurale e vascolare, crescita extranodale, invasione ossea. Questi dati vengono estratti dai referti patologici.

Non Solo Dati: La Biobanca di Tessuti (TMA)

Ma non è tutto! Per i pazienti con carcinoma squamocellulare del cavo orale primario, abbiamo creato dei Tissue Microarrays (TMA). Cosa sono? Immaginate di prendere piccolissimi campioni cilindrici (core) di tessuto tumorale (fissato in formalina e incluso in paraffina, FFPE) da diverse zone del tumore resecato (centro e periferia) e di riunirli in un unico blocchetto. Questo ci permette di analizzare simultaneamente il tessuto di centinaia di pazienti con tecniche molecolari o immunoistochimiche, risparmiando reagenti e tempo. Un patologo esperto seleziona le aree tumorali vitali più rappresentative da cui prelevare i campioni. Ovviamente, tutto questo viene fatto nel pieno rispetto delle normative etiche e sulla privacy (“The Code for Proper Secondary Use of Human Tissue” e “The Code of Conduct for the Use of Data in Health Research”). I dati dei pazienti sono codificati e archiviati in un software sicuro chiamato Gemstracker, mentre i blocchetti TMA sono conservati nel dipartimento di Patologia.

Condividere la Conoscenza, in Modo Responsabile

Avere questo tesoro di dati e tessuti è fantastico, ma il vero valore sta nel renderlo disponibile per la ricerca. Abbiamo stabilito un accordo di collaborazione (RONCDOC collaboration agreement) che regola l’accesso ai dati. I ricercatori interessati possono inviare una proposta di ricerca standardizzata al consorzio RONCDOC (che include tutti i dipartimenti coinvolti nella cura dell’HNC nel nostro centro). Le proposte vengono valutate e discusse durante riunioni trimestrali. Incoraggiamo i ricercatori a presentarsi e a diventare parte attiva del team. Se da un nuovo progetto emergono dati aggiuntivi, questi vengono integrati in RONCDOC, arricchendolo ulteriormente.

RONCDOC nel Panorama Internazionale: Cosa Ci Rende Speciali?

Come si colloca RONCDOC rispetto ad altre grandi banche dati oncologiche nel mondo? Esistono registri nazionali molto estesi come il SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) e il NCDB (National Cancer Database) negli Stati Uniti, o il NORDCAN nei paesi nordici. Questi database sono potentissimi per avere una visione d’insieme sull’incidenza e la mortalità, ma spesso, come dicevamo, mancano di dettagli clinici, sulle comorbidità (anche se NCDB usa l’indice di Charlson) o sullo stile di vita, e non sempre sono consecutivi. Ci sono anche iniziative focalizzate sull’HNC, come lo studio olandese NET-QUBIC (che raccoglie anche dati sulla qualità della vita e ha una biobanca), il gruppo danese DAHANCA, lo studio britannico Head and Neck 5000, e l’audit olandese DHNA per il monitoraggio della qualità delle cure. Ognuno ha i suoi punti di forza. La forza di RONCDOC sta nella combinazione unica di:

• Completezza delle variabili: Socio-demografiche, cliniche, stile di vita, comorbidità (ACE-27), trattamento, follow-up, patologia dettagliata.
• Registrazione Consecutiva: Riduce il rischio di selection bias.
• Alta Qualità dei Dati: Grazie al rigoroso processo di validazione.
• Biobanca Associata: I TMA per la ricerca traslazionale.
• Registrazione alla Fonte: Maggiore accuratezza dei dati clinici.

Dalla Ricerca alla Clinica: L’Impatto di RONCDOC

A cosa servono concretamente tutti questi dati? Un esempio lampante è il miglioramento dei modelli prognostici. Spesso per i medici è difficile dare ai pazienti una stima accurata della loro prognosi basandosi solo sullo stadio TNM. Questo può portare a consigli non ottimali o a trattamenti eccessivi o insufficienti. Usando i dati di RONCDOC, abbiamo potuto aggiornare e migliorare il nostro modello prognostico OncologIQ, che ora predice la sopravvivenza globale da 1 a 10 anni per i pazienti con HNC primario in modo più personalizzato, considerando anche fattori come età, sito del tumore e comorbidità. Questi strumenti aiutano i medici nel processo decisionale e nel fornire informazioni più precise ai pazienti, rendendoli più consapevoli (“empowerment”).

Sfide e Onestà Intellettuale: I Limiti di RONCDOC

Parliamoci chiaro, nessun progetto è perfetto. RONCDOC ha i suoi limiti. Essendo basato su un singolo centro (anche se il più grande dei Paesi Bassi per l’HNC), potrebbe esserci un bias di selezione rispetto alla popolazione generale. L’ideale sarebbe estendere questo approccio a livello nazionale. Inoltre, costruire e mantenere RONCDOC richiede un enorme investimento di tempo e risorse umane (studenti, ricercatori, medici, data manager), soprattutto perché gran parte dei dati nelle cartelle cliniche non è strutturata e richiede un’estrazione manuale. La variabilità tra chi inserisce i dati è un potenziale problema, anche se il nostro protocollo di validazione cerca di minimizzarla. Infine, come in ogni database reale, ci sono dati mancanti. Fortunatamente, esistono tecniche statistiche (come l’imputazione multipla) per gestire questo problema in modo appropriato quando l’assenza dei dati è casuale.

Uno Sguardo al Futuro: L’Evoluzione di RONCDOC

La strada è ancora lunga, ma siamo entusiasti delle prospettive future. Stiamo lavorando per:

• Integrare i dati sulla Qualità della Vita (QoL): Dal 2013 usiamo il sistema Healthcare Monitor (HM), che raccoglie elettronicamente i Patient Reported Outcomes (ePROs) tramite questionari validati, dal momento della diagnosi fino a 5 anni dopo. Collegare questi dati prospettici sulla QoL con i dati clinici di RONCDOC sarà un passo fondamentale per predire non solo la sopravvivenza, ma anche l’impatto delle cure sulla vita quotidiana dei pazienti.
• Automatizzare la Raccolta Dati: Stiamo esplorando modi per rendere l’estrazione dei dati dall’EPF e dall’NCR più automatica ed efficiente, seguendo i principi FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable). Stiamo già lavorando per rendere RONCDOC prospettico a partire dai dati del 2017.
• Espandere la Biobanca: Vogliamo ampliare la raccolta di caratteristiche istopatologiche e campioni di tessuto ad altre localizzazioni della testa e del collo.

Insomma, RONCDOC è molto più di un semplice database. È un’infrastruttura dinamica che speriamo possa accelerare la ricerca fondamentale e clinica sull’HNC, facilitando la collaborazione e la traslazione rapida dei risultati nella pratica clinica. Crediamo fermamente che dati più accurati, validi e multidisciplinari possano fare davvero la differenza per i nostri pazienti. E speriamo che la nostra esperienza possa essere d’aiuto ad altri gruppi di ricerca.

Fonte: Springer