Un Cerchio Insidioso: Come un RNA Circolare Sabota le Nostre Difese contro il Tumore al Polmone

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero affascinato e che potrebbe aprire nuove strade nella lotta contro uno dei big killer a livello mondiale: il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC). Immaginatevi il nostro sistema immunitario come un esercito super addestrato, pronto a difenderci dagli invasori, comprese le cellule tumorali. Tra i soldati più valorosi ci sono i linfociti T CD8+, capaci di riconoscere ed eliminare le cellule maligne. La loro presenza nel tumore è spesso un buon segno, associata a una maggiore sopravvivenza del paziente. Ma cosa succede se qualcosa impedisce a questi soldati di raggiungere il campo di battaglia?

Ecco, è proprio qui che entra in gioco il protagonista della nostra storia, un po’ un “cattivo” se vogliamo: un RNA circolare (circRNA) chiamato circFNDC3B. Forse vi starete chiedendo cosa sia un circRNA. Beh, pensate al normale RNA messaggero come a un nastro lineare che porta le istruzioni per costruire proteine. I circRNA, invece, sono molecole di RNA chiuse a formare un anello, una specie di cerchio magico che li rende molto più stabili e resistenti alla degradazione. Negli ultimi anni, abbiamo capito che questi circRNA non sono solo scarti cellulari, ma svolgono ruoli cruciali nella regolazione genica, un po’ come dei direttori d’orchestra nascosti.

Alla scoperta di circFNDC3B nel NSCLC

Nel nostro studio, abbiamo iniziato analizzando il profilo dei circRNA in tessuti tumorali di NSCLC e in tessuti polmonari sani adiacenti. E indovinate un po’? Abbiamo identificato proprio circFNDC3B come uno dei circRNA più significativamente aumentati nei tessuti tumorali. Questo circRNA deriva da due pezzetti (esoni 2 e 3) di un gene chiamato FNDC3B. Non solo, abbiamo osservato che i pazienti con alti livelli di circFNDC3B tendevano ad avere una prognosi peggiore. Un primo campanello d’allarme.

Approfondendo, abbiamo scoperto che circFNDC3B si trova prevalentemente all’interno del nucleo delle cellule tumorali. La cosa curiosa è che, quando abbiamo provato a vedere se la sua presenza influenzasse direttamente la crescita, l’invasione o la morte programmata (apoptosi) delle cellule tumorali in laboratorio (in vitro) o in modelli animali immunodeficienti, non abbiamo visto grandi cambiamenti. Questo ci ha fatto pensare: e se il suo ruolo fosse più subdolo, legato magari all’ambiente circostante il tumore, in particolare al sistema immunitario?

Il Meccanismo d’Azione: Come circFNDC3B Disarma i Linfociti T CD8+

Ed è qui che la faccenda si fa interessante. Ci siamo chiesti: come fa questo circRNA a influenzare i nostri linfociti T CD8+? La risposta sta in una catena di eventi molecolari piuttosto elegante. Abbiamo scoperto che circFNDC3B si lega direttamente a una proteina chiamata TFII-I (Transcription Factor II-I). TFII-I, in condizioni normali, fa squadra con un’altra proteina fondamentale, STAT1. Questo duo (TFII-I/STAT1) agisce come un interruttore, accendendo la produzione di due molecole chiamate CXCL10 e CXCL11.

Ora, CXCL10 e CXCL11 non sono molecole qualsiasi: sono chemochine, ovvero segnali chimici che attirano i linfociti T CD8+ verso il tumore, come una sorta di “GPS” per le cellule immunitarie. Quindi, il meccanismo è questo:

• Normalmente: TFII-I + STAT1 → produzione di CXCL10/CXCL11 → i linfociti T CD8+ arrivano al tumore.
• In presenza di alti livelli di circFNDC3B: circFNDC3B “ruba” TFII-I, impedendogli di legarsi a STAT1. Di conseguenza, il complesso TFII-I/STAT1 non si forma (o si forma molto meno), la produzione di CXCL10/CXCL11 cala drasticamente, e i linfociti T CD8+ non ricevono più il segnale per infiltrarsi nel tumore.

In pratica, circFNDC3B crea una sorta di “scudo” invisibile attorno al tumore, rendendolo un ambiente “freddo” o “immune-escluso”, poco ospitale per i nostri soldati T CD8+.

Abbiamo confermato questa dinamica anche in esperimenti in vivo. Quando abbiamo aumentato l’espressione di circFNDC3B in cellule tumorali impiantate in topi con un sistema immunitario competente per i linfociti T CD8+, i tumori crescevano più velocemente e l’infiltrazione di questi linfociti era significativamente ridotta. Al contrario, silenziando circFNDC3B, l’infiltrazione migliorava e la crescita tumorale rallentava.

Implicazioni per l’Immunoterapia

Questi risultati sono particolarmente rilevanti nell’era dell’immunoterapia, un approccio rivoluzionario che cerca di risvegliare il sistema immunitario contro il cancro. Farmaci come gli inibitori dei checkpoint immunitari (ad esempio, anti-PD-1) funzionano alla grande per alcuni pazienti, ma molti altri non rispondono o sviluppano resistenza. Uno dei motivi principali è proprio la scarsa infiltrazione di linfociti T CD8+ nel tumore.

Il nostro studio suggerisce che alti livelli di circFNDC3B potrebbero contribuire a questa resistenza. Infatti, abbiamo osservato che l’iperespressione di circFNDC3B nei tumori murini riduceva l’efficacia del trattamento con anti-PD-1. È come se circFNDC3B dicesse ai linfociti T: “Voi non potete entrare!”, rendendo meno efficace il tentativo dell’immunoterapia di scatenarli contro il tumore.

È interessante notare che esiste un meccanismo di feedback positivo: i linfociti T CD8+ infiltrati secernono interferone-gamma (IFN-γ), che a sua volta stimola le cellule tumorali a produrre più CXCL10 e CXCL11, attirando ancora più linfociti T. Quando circFNDC3B è alto, questo circolo virtuoso viene interrotto alla radice.

Non un Semplice “Spugna” per microRNA

Una cosa importante da sottolineare è come circFNDC3B esercita la sua funzione. Molti circRNA sono noti per agire come “spugne” per microRNA (piccoli RNA regolatori), intrappolandoli e impedendo loro di agire sui loro bersagli. Tuttavia, nel nostro caso, abbiamo visto che circFNDC3B non sembra interagire in modo significativo con AGO2, una proteina chiave nel meccanismo di azione dei microRNA. Questo suggerisce che il suo ruolo nel NSCLC è principalmente legato alla sua interazione diretta con proteine come TFII-I, modulando così la trascrizione genica. Questo apre una prospettiva affascinante sulla diversità funzionale dei circRNA, che va oltre il semplice “spugnaggio”.

Abbiamo anche identificato la regione specifica della proteina TFII-I (aminoacidi 102-399) che è cruciale per il legame con circFNDC3B. Sebbene TFII-I non abbia un dominio canonico di legame all’RNA, questa regione sembra essere fondamentale per l’interazione, un dettaglio che meriterà ulteriori studi strutturali.

Uno Sguardo al Futuro: circFNDC3B come Bersaglio Terapeutico?

Cosa significa tutto questo in termini pratici? Beh, identificare circFNDC3B come un attore chiave nel limitare l’infiltrazione dei linfociti T CD8+ lo candida a diventare un potenziale bersaglio terapeutico. Immaginate se potessimo sviluppare una strategia per ridurre i livelli di circFNDC3B nelle cellule tumorali. Potremmo, in teoria, ripristinare la produzione di CXCL10 e CXCL11, facilitare l’arrivo dei “nostri soldati” nel tumore e, magari, migliorare la risposta all’immunoterapia, specialmente nei pazienti che attualmente non ne beneficiano.

Ovviamente, siamo ancora all’inizio. Saranno necessari ulteriori studi per validare questi risultati in coorti di pazienti più ampie e per esplorare appieno il potenziale clinico di circFNDC3B come biomarcatore prognostico o bersaglio terapeutico nel NSCLC. Bisognerà anche capire meglio i meccanismi che regolano l’espressione di circFNDC3B stesso e se ci sono altri partner di interazione oltre a TFII-I che contribuiscono alla sua funzione.

Tuttavia, questa ricerca aggiunge un tassello importante al complesso puzzle della biologia del cancro e dell’immunologia tumorale. Ci ricorda quanto sia intricata la comunicazione all’interno del microambiente tumorale e come molecole apparentemente “minori” come i circRNA possano giocare ruoli da protagonisti. È un campo in rapidissima evoluzione, e ogni scoperta come questa ci avvicina un po’ di più a comprendere – e speriamo, un giorno, a sconfiggere – malattie complesse come il tumore al polmone.

Per me, è la dimostrazione di come la ricerca di base, quella che scava nei meccanismi molecolari più profondi, sia fondamentale per aprire la strada a nuove terapie. Chissà quali altri “cerchi insidiosi” o alleati inaspettati si nascondono nelle nostre cellule!

Fonte: Springer Nature