Risonanza Magnetica Cardiaca e Genetica: Possiamo Prevedere Scompenso Cardiaco e Fibrillazione Atriale?

Ragazzi, parliamoci chiaro: lo scompenso cardiaco (HF) e la fibrillazione atriale (AF) non sono uno scherzo. Sono due tra le malattie cardiache più diffuse e pesano tantissimo sulla salute delle persone, sui costi sanitari e, purtroppo, sulla mortalità. Lo scompenso è quando il cuore, destro o sinistro che sia, non pompa come dovrebbe. La fibrillazione, invece, è un caos elettrico negli atri, le camere superiori del cuore, che li fa contrarre in modo disordinato e inefficace. Spesso, queste due condizioni vanno a braccetto, anche se non abbiamo ancora capito perfettamente chi causa cosa.

Il problema grosso? Sviluppare nuovi farmaci o strategie di prevenzione è difficilissimo. Ci sono un sacco di fallimenti, spesso nelle fasi finali e costose degli studi clinici. Manca qualcosa di fondamentale: un indicatore precoce affidabile, un “surrogato”, che ci dica se stiamo andando nella direzione giusta, un po’ come il colesterolo LDL per le malattie coronariche.

Ma se potessimo “vedere” il rischio nel cuore?

Qui entra in gioco la Risonanza Magnetica Cardiaca (CMR). È considerata il top, il gold standard, per misurare come funzionano e come sono fatti atri e ventricoli. È uno strumento diagnostico ormai fondamentale. Ma la domanda che mi (e ci) siamo posti è: fino a che punto queste misurazioni super dettagliate della CMR, fatte su persone apparentemente sane, possono davvero funzionare come spie d’allarme per lo sviluppo futuro di scompenso cardiaco o fibrillazione atriale?

Pensateci: scompenso e fibrillazione sono spesso legati ad altre malattie non cardiache – ictus, problemi ai reni, diabete, persino Alzheimer. Ma queste diagnosi cliniche sono un po’ un “ombrello”: sotto ci possono essere situazioni fisiopatologiche molto diverse. Le misure della CMR, invece, ci danno una fotografia diretta della fisiologia del cuore. E se potessimo usare questa fotografia per capire non solo il rischio cardiaco, ma anche come i cambiamenti nel cuore influenzano altri organi?

La Genetica come Sfera di Cristallo: La Randomizzazione Mendeliana

Negli ultimi anni, abbiamo fatto passi da gigante. Sono stati collegati i dati genetici di migliaia di persone con le loro misurazioni CMR, grazie a studi chiamati GWAS (Genome-Wide Association Studies). Questi studi ci danno informazioni preziose: quali varianti genetiche sono associate a specifiche caratteristiche del cuore misurate con la CMR.

Ed è qui che la faccenda si fa affascinante. Ho usato questi dati aggregati per fare un’analisi chiamata Randomizzazione Mendeliana (MR). Lo so, il nome suona complicato, ma l’idea è geniale (è proprio il caso di dirlo!). In pratica, usiamo le varianti genetiche che influenzano le misure CMR come se fossero degli “esperimenti naturali”. Poiché i geni ci vengono assegnati casualmente alla nascita (grazie, Mendel!), possiamo usarli per capire se una certa caratteristica CMR (influenzata da quei geni) causa davvero un aumento del rischio di scompenso o fibrillazione, senza farci confondere da fattori esterni come lo stile di vita o l’ambiente. È un modo potentissimo per cercare di stabilire un nesso causale.

Abbiamo preso i dati da due grandi studi GWAS recenti su 21 diverse misurazioni CMR (struttura e funzione del cuore, volume dell’atrio sinistro) effettuate su oltre 35.000 partecipanti della UK Biobank. Poi, abbiamo usato la Randomizzazione Mendeliana per vedere se queste caratteristiche CMR fossero associate al rischio di sviluppare:

• Scompenso cardiaco (HF)
• Fibrillazione atriale (AF)
• Cardiomiopatia non ischemica (NICM) – un tipo di scompenso
• Cardiomiopatia dilatativa (DCM) – un sottotipo specifico di NICM

E non ci siamo fermati qui! Per le misure CMR che sembravano essere buoni surrogati per HF e AF, siamo andati a vedere se fossero associate anche a 19 tratti non cardiaci, come pressione sanguigna, funzione renale e polmonare, diabete, tipi di ictus… insomma, tutto ciò che potrebbe essere influenzato da un cuore che non funziona al top.

I Risultati: Cosa Ci Dice il Cuore (e il DNA)?

Allora, cosa abbiamo scoperto? È stato entusiasmante! Abbiamo identificato ben 7 misure CMR che sembrano associate allo sviluppo futuro di scompenso cardiaco. Tra queste ci sono:

• Frazione di eiezione (EF) biventricolare (quanto sangue pompano i ventricoli ad ogni battito)
• Volume telesistolico (ESV) biventricolare (quanto sangue rimane nei ventricoli dopo la contrazione)
• Volume sistolico (SV) del ventricolo sinistro (LV)
• Volume telediastolico (EDV) del ventricolo sinistro
• Rapporto massa/volume (MVR) del ventricolo sinistro

Per la cardiomiopatia non ischemica (NICM), abbiamo trovato 5 misure associate (tra cui EDV ed ESV biventricolari e la frazione d’eiezione del ventricolo sinistro). Per la cardiomiopatia dilatativa (DCM), ne abbiamo trovate 7 (simili a quelle per l’HF, più la massa telediastolica del ventricolo sinistro, LV-EDM). E per la fibrillazione atriale (AF), 3 misure sembrano essere predittive (LV-ESV, EF del ventricolo destro – RV-EF, RV-ESV).

Alcuni risultati chiave?

• Una maggiore frazione di eiezione (EF) di entrambi i ventricoli è associata a un minor rischio di scompenso cardiaco e cardiomiopatia dilatativa. Il cuore pompa meglio, meno rischi. Logico, no?
• Il volume telesistolico (ESV) biventricolare è risultato associato a tutte e quattro le condizioni cardiache studiate. Un valore più alto (più sangue che ristagna) sembra essere un segnale d’allarme importante.
• Valori più alti di volume telediastolico (EDV) biventricolare (ventricoli più “capienti” a riposo) sono associati a un minor rischio di scompenso cardiaco e cardiomiopatia dilatativa.

Oltre il Cuore: Le Ripercussioni Sistemiche

E le connessioni con le altre condizioni non cardiache? Qui le cose si fanno interessanti e anche un po’ più complesse. Abbiamo visto un legame forte tra diverse misure CMR (come LV-EF, LV-SV, LV-EDV, RV-EDV, LV-EDM) e una minore pressione sanguigna diastolica. Sembra che un cuore che funziona bene sotto certi aspetti si associ a una pressione “minima” più bassa.

Ma ci sono anche associazioni più specifiche:

• Il volume telesistolico del ventricolo sinistro (LV-ESV) sembra legato alla funzione polmonare (specificamente al FEV1, volume espiratorio forzato in 1 secondo).
• La massa telediastolica del ventricolo sinistro (LV-EDM) è associata all’emoglobina glicata (HbA1c), un marcatore del controllo glicemico.
• Il volume sistolico del ventricolo sinistro (LV-SV) è risultato associato al diabete di tipo 2 (T2DM).

È affascinante vedere come parametri specifici della struttura e funzione cardiaca possano avere “echi” in altri sistemi del corpo. Tuttavia, bisogna essere cauti: analizzando i dati con metodi statistici diversi per tener conto di possibili effetti confondenti della genetica (la cosiddetta “pleiotropia orizzontale”), alcune di queste associazioni non cardiache sono risultate meno robuste. Quelle con la pressione diastolica, però, sembrano tenere bene!

Abbiamo anche confrontato questi risultati con quello che succede quando usiamo direttamente la “predisposizione genetica” allo scompenso cardiaco o alla fibrillazione atriale. Ebbene, una maggiore predisposizione genetica all’HF è associata a un rischio più alto di ictus (soprattutto ischemico), pressione alta, malattia renale cronica e diabete di tipo 2. Una maggiore predisposizione all’AF è fortemente legata all’ictus cardioembolico. Curiosamente, la predisposizione all’HF sembra aumentare il rischio di diabete. Non pensiamo sia un effetto diretto del cuore sul metabolismo, ma forse un effetto indiretto: chi è a rischio di HF prende più farmaci (come le statine) che possono influenzare il rischio di diabete. Un bel groviglio da studiare meglio!

Cosa Significa Tutto Questo per Noi?

In sintesi, questo studio è una bomba (secondo me!). Abbiamo identificato delle misure specifiche della risonanza magnetica cardiaca, soprattutto quelle biventricolari, che potrebbero davvero funzionare come indicatori precoci, o surrogati, per lo sviluppo futuro di scompenso cardiaco, cardiomiopatie e fibrillazione atriale.

Questo apre scenari pazzeschi:

• Monitoraggio del rischio: Potremmo usare queste misure CMR per monitorare persone senza sintomi ma a rischio, identificando precocemente chi ha bisogno di interventi preventivi.
• Sviluppo farmaci: Negli studi clinici iniziali, potremmo usare queste misure CMR come “endpoint surrogati”. Se un nuovo farmaco migliora queste misure, avremmo un buon indizio che potrebbe funzionare anche nel prevenire gli eventi clinici veri e propri (scompenso, fibrillazione), aiutando a decidere quali molecole portare avanti negli studi più grandi e costosi. Un bel risparmio di tempo e denaro!
• Comprensione della malattia: Vedere le connessioni con la pressione sanguigna, la funzione polmonare e il metabolismo del glucosio ci aiuta a capire meglio come i problemi cardiaci si ripercuotono su tutto l’organismo.

Certo, Qualche Cautela è D’obbligo

Come in ogni ricerca, ci sono dei limiti. Abbiamo usato dati di persone “generalmente sane”, ma qualcuno poteva avere malattie non diagnosticate. La disponibilità di dati CMR pubblici era limitata. La randomizzazione mendeliana si basa su assunzioni importanti (come l’assenza di pleiotropia) che abbiamo cercato di verificare con vari metodi, ma non si può mai essere sicuri al 100%. Inoltre, abbiamo studiato relazioni lineari, ma la realtà potrebbe essere più complessa. E, infine, ci mancano dati indipendenti per replicare tutto su larga scala, magari in popolazioni non europee.

Ma nonostante questo, i risultati sono forti e coerenti, specialmente per le associazioni con gli eventi cardiaci. Credo davvero che queste scoperte ci mettano sulla strada giusta per usare la potenza combinata della genetica e dell’imaging cardiaco avanzato per anticipare e combattere meglio queste malattie devastanti. Il futuro della prevenzione cardiaca potrebbe passare anche da qui!

Fonte: Springer