Variante CDH1: Non Solo Stomaco e Seno? Un Nuovo Studio Internazionale Punta i Riflettori sul Rischio Colon!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante e importante che sta emergendo nel campo della genetica e dell’oncologia. Parliamo del gene CDH1. Molti di voi forse lo conoscono già perché le sue varianti patogene (quelle che possono causare problemi, per intenderci) sono note per predisporre al cancro gastrico diffuso ereditario (HDGC) e al cancro al seno lobulare. Insomma, non proprio una buona compagnia genetica.

Per anni, la ricerca si è concentrata su questi due tumori. Si stima che il rischio cumulativo di sviluppare un cancro gastrico diffuso entro gli 80 anni possa variare parecchio, arrivando fino al 70% negli uomini e all’83% nelle donne portatrici della variante, anche se studi più recenti suggeriscono percentuali un po’ più basse (intorno al 10-14%). Per il cancro al seno lobulare, il rischio per le donne portatrici si aggira intorno al 39-42% (o 26% secondo dati più recenti). Numeri importanti, che giustificano programmi di sorveglianza specifici.

Ma la scienza non si ferma mai, ed ecco che spunta una domanda intrigante: e se ci fosse dell’altro? E se questa variante genetica aumentasse anche il rischio di sviluppare problemi al colon-retto?

La Domanda Sospesa: CDH1 e il Rischio Colon-Rettale

Alcuni dati preliminari, soprattutto dagli Stati Uniti, avevano iniziato a far suonare un campanello d’allarme. Un paio di studi su piccoli gruppi di pazienti (circa 85 persone ciascuno) avevano riportato una percentuale sorprendentemente alta (41-47%) di adenomi (polipi che possono diventare maligni) e lesioni serrate sessili (SSL) – un altro tipo di lesione pre-cancerosa – nei portatori di varianti CDH1 sottoposti a colonscopia. Addirittura, una buona parte di questi ritrovamenti avveniva in persone giovani, sotto i 45 anni!

D’altra parte, un grande studio europeo non aveva trovato questa associazione tra CDH1 e cancro colon-rettale (CRC). E anche dati da laboratori commerciali su vasti numeri di test genetici, pur mostrando un arricchimento di varianti CDH1 in pazienti con CRC (specialmente quelli con cellule a castone), non fornivano un quadro definitivo. Insomma, c’era un po’ di confusione e mancavano dati solidi, soprattutto a livello internazionale.

È qui che entra in gioco lo studio di cui voglio parlarvi oggi, pubblicato su *Familial Cancer*. Si tratta del primo studio internazionale multicentrico che ha cercato di fare luce proprio su questo: cosa si trova durante le colonscopie nei portatori di varianti patogene del gene CDH1?

Lo Studio Internazionale: Metodologia e Partecipanti

Abbiamo messo insieme i dati provenienti da due registri importanti: il David G. Jagelman Inherited Colorectal Cancer Registries della Cleveland Clinic (USA) e il Consorzio Tedesco per il Cancro Intestinale Familiare (GCFIC), che raccoglie dati da diversi centri in Germania. L’obiettivo era analizzare retrospettivamente i risultati delle colonscopie effettuate tra il 2004 e il 2023 su adulti (età ≥ 18 anni) con una variante CDH1 patogena o probabilmente patogena confermata.

In totale, abbiamo incluso 103 portatori di varianti CDH1. La maggior parte erano donne (66%) e di etnia caucasica (93.1%). È interessante notare che quasi la metà (48.5%) aveva una storia personale di cancro gastrico e circa il 40% delle donne aveva avuto un cancro al seno. Un 22.3% aveva anche una storia familiare di cancro colon-rettale.

L’età mediana alla prima colonscopia era di 47 anni, ma c’era una differenza tra i due gruppi: i pazienti di Cleveland erano mediamente più grandi (49.9 anni) rispetto a quelli tedeschi (43 anni). Questo è importante perché anche le raccomandazioni per la colonscopia differivano leggermente: a Cleveland si raccomandava dai 40 anni (o prima in caso di familiarità), mentre in Germania l’approccio era più variabile, spesso iniziando anche prima, dai 25 anni, dopo la diagnosi della variante CDH1. La stragrande maggioranza delle colonscopie (88.2%) erano di screening/sorveglianza, non eseguite per sintomi specifici.

I Risultati Chiave: Adenomi, Età e Differenze Geografiche

E allora, cosa abbiamo trovato? Il dato più importante è l’Adenoma Detection Rate (ADR), cioè la percentuale di pazienti in cui è stato trovato almeno un adenoma. L’ADR complessivo è stato del 35.9%.

Ma qui le cose si fanno interessanti:

• Nella coorte di Cleveland (USA), l’ADR era significativamente più alto: 48.6%.
• Nella coorte Tedesca, l’ADR era del 29.4%.

Questa differenza, sebbene notevole, non ha raggiunto la significatività statistica (p=0.055), forse a causa delle dimensioni del campione. Tuttavia, l’ADR di Cleveland (48.6%) era numericamente superiore alla media nazionale USA per le colonscopie di screening (circa 35.6%), anche se di nuovo, la differenza non era statisticamente significativa (p=0.08). L’ADR tedesco (29.4%) era invece molto simile alle medie nazionali tedesche (31.3% negli uomini, 20.1% nelle donne).

Ancora più rivelatrice è stata l’analisi per fasce d’età:

• Sotto i 45 anni: ADR del 13.6%.
• Tra 45 e 49 anni: ADR schizza al 52.4%!
• 50 anni e oltre: ADR rimane alto, al 52.6%.

Questa differenza tra i più giovani e i gruppi più anziani era statisticamente molto significativa (p<0.001). Vedere un ADR così alto già nella fascia 45-49 anni è un dato che fa riflettere. L'età mediana alla diagnosi del primo adenoma era 55 anni in generale, ma più bassa a Cleveland (50 anni) rispetto alla Germania (56 anni).

Abbiamo anche trovato alcuni adenomi avanzati (più grandi o con caratteristiche più preoccupanti) solo nella coorte tedesca, in pazienti con un’età mediana di 45 anni al momento della scoperta.

Non Solo Adenomi: Lesioni Serrate e Casi di Cancro

Oltre agli adenomi classici, abbiamo guardato anche le lesioni serrate sessili (SSL). Il tasso di rilevamento complessivo è stato del 9.7%, leggermente più alto a Cleveland (11.4%) che in Germania (8.8%). Questo 9.7% è superiore al tasso di circa il 2% riportato nella popolazione generale e anche al 5.9% trovato in uno dei precedenti studi USA su portatori CDH1. Quattro di questi pazienti avevano SSL avanzate (grandi ≥ 10 mm).

E poi, il dato forse più preoccupante: abbiamo identificato 3 casi di cancro colon-rettale (CRC) tra i 103 pazienti (3.2%). La cosa notevole è che due di questi tre pazienti avevano meno di 50 anni al momento della diagnosi (29 e 49 anni). La paziente di 29 anni aveva scoperto la variante CDH1 dopo una diagnosi di cancro al seno e allo stomaco. Nessuno dei tre pazienti con CRC aveva una storia familiare di questo tumore. Questo riscontro di CRC a esordio precoce (EOCRC) in portatori di CDH1 senza familiarità per CRC è un elemento nuovo e importante.

Cosa Significano Questi Risultati? Implicazioni per lo Screening

Okay, mettiamo insieme i pezzi. Questo studio, pur con i suoi limiti (è retrospettivo, il campione non è enorme, manca un gruppo di controllo diretto di non portatori), fornisce le prime evidenze da un contesto internazionale.

I risultati suggeriscono che, almeno nella popolazione statunitense studiata, i portatori di varianti CDH1 potrebbero avere un tasso di rilevamento di adenomi (ADR) più alto rispetto alla popolazione generale. Anche se la differenza non ha raggiunto la significatività statistica, il dato numerico è lì.

Il dato forse più forte è l’impennata dell’ADR nella fascia d’età 45-49 anni e l’ADR non trascurabile (13.5% nell’analisi solo screening) riscontrato sotto i 45 anni. Questo 13.5% è paragonabile all’ADR trovato in Germania in persone giovani (25-40 anni) con una storia familiare di CRC, considerate quindi a rischio aumentato.

Se aggiungiamo il riscontro di adenomi avanzati e SSL avanzate anche in persone relativamente giovani, e soprattutto i due casi di cancro colon-rettale a esordio precoce (<50 anni), il quadro che emerge è che il rischio di sviluppare neoplasie colon-rettali nei portatori di CDH1 potrebbe iniziare prima di quanto si pensasse e prima dell’età standard per l’inizio dello screening nella popolazione generale (45 anni negli USA, 50 anni in Germania).

Attualmente, le linee guida sono un po’ vaghe. Alcune raccomandano di iniziare lo screening per CRC nei portatori CDH1 a 40 anni, specialmente se c’è familiarità. I nostri dati sembrano supportare, se non addirittura suggerire, un inizio ancora più precoce o almeno una maggiore consapevolezza del rischio in questa popolazione. L’ADR che abbiamo visto sotto i 45 anni è simile a quello di gruppi già considerati a rischio aumentato che iniziano lo screening prima.

Guardando al Futuro: Servono Studi Più Ampi

È fondamentale sottolineare che queste sono ancora evidenze preliminari. Servono assolutamente studi più grandi, possibilmente prospettici (cioè seguendo i pazienti nel tempo), per confermare questi risultati e quantificare meglio il rischio reale. Bisogna capire se questo aumento di adenomi si traduce effettivamente in un aumento significativo dell’incidenza di cancro colon-rettale nel lungo periodo.

Tuttavia, questo studio internazionale apre una nuova finestra importante. Ci dice che per i portatori di varianti CDH1, oltre alla sorveglianza per stomaco e seno, potrebbe essere necessario prestare attenzione anche al colon-retto, forse iniziando i controlli prima rispetto alla popolazione generale.

Man mano che la nostra comprensione dei rischi associati a specifiche varianti genetiche migliora, possiamo personalizzare sempre di più le strategie di prevenzione e diagnosi precoce. Questo studio è un passo in quella direzione. Staremo a vedere cosa ci riserveranno le ricerche future!

Fonte: Springer