Alzheimer e DNA: Il Tuo Codice Genetico Cambia Rischio in Base a Dove Vivi in Spagna?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi affascina e preoccupa allo stesso tempo: l’Alzheimer. Sapete, quella malattia neurodegenerativa progressiva che ci spaventa tanto perché colpisce la memoria, le funzioni cognitive e, alla fine, rende le persone completamente dipendenti. Alois Alzheimer la descrisse per la prima volta nel lontano 1907, e da allora la scienza ha fatto passi da gigante, ma la strada è ancora lunga.

Pensate che, secondo l’OMS, nel 2019 c’erano circa 55 milioni di persone nel mondo con demenza, e si prevede che questo numero salirà a 132 milioni entro il 2050! L’Europa, purtroppo, è una delle regioni più colpite. In Spagna, la prevalenza aumenta drasticamente con l’età, arrivando a quasi il 40% nelle persone sopra i 90 anni. Un dato che fa riflettere, vero?

Ma cosa succede nel cervello di chi ha l’Alzheimer?

A livello macroscopico, si osserva un’atrofia generalizzata, soprattutto in aree cruciali come l’ippocampo (la nostra centralina della memoria) e le aree fronto-temporo-parietali. Ma è al microscopio che si vedono i veri “colpevoli”:

• Placche senili: Aggregati extracellulari composti principalmente da una proteina chiamata beta-amiloide (Aβ), in particolare la variante Aβ42, che si accumula formando delle specie di “ragnatele” tossiche per i neuroni.
• Grovigli neurofibrillari (NFBs): Formati dalla proteina Tau che si “ripiega” male e si iperfosforila all’interno dei neuroni, creando grovigli che danneggiano la cellula dall’interno.

Questi processi patologici non avvengono a caso, ma seguono schemi precisi, diffondendosi nel cervello e compromettendo progressivamente le funzioni cognitive ed emotive.

Fattori di Rischio: Modificabili e Non

Negli ultimi anni, la ricerca ha identificato diversi fattori di rischio per l’Alzheimer ad esordio tardivo (LOAD), che rappresenta il 95% dei casi. Possiamo dividerli in due grandi categorie:

• Modificabili: Diabete di tipo 2, ipertensione, obesità… Insomma, condizioni legate allo stile di vita su cui possiamo intervenire.
• Non modificabili: Età (il fattore principale), sesso, etnia e… la genetica!

Ed è proprio sulla genetica che voglio concentrarmi oggi, in particolare su un gene che è diventato una vera superstar nella ricerca sull’Alzheimer: il gene APOE.

APOE: Un Gene, Tre Versioni e un Rischio Diverso

Il gene APOE si trova sul cromosoma 19 e produce una proteina (l’apolipoproteina E) fondamentale, tra le altre cose, per proteggere i nostri neuroni dallo stress ossidativo. La cosa interessante è che questo gene non è uguale per tutti. Esiste in tre varianti principali, chiamate alleli: ε2, ε3 ed ε4. Combinandosi, questi alleli danno origine a sei possibili genotipi (ε2/ε2, ε2/ε3, ε3/ε3, ε2/ε4, ε3/ε4, ε4/ε4).

E qui viene il bello (o il brutto, a seconda dei punti di vista):

• L’allele ε4 è il “cattivo” della storia: È fortemente associato a un aumento del rischio di sviluppare l’Alzheimer. Chi ne eredita una copia (eterozigote, es. ε3/ε4) ha un rischio 3-4 volte maggiore. Chi ne eredita due copie (omozigote, ε4/ε4) vede il rischio schizzare a 8-12 volte! Questo perché la proteina APOE4 sembra favorire l’accumulo di beta-amiloide e l’aggregazione della proteina Tau, oltre ad aumentare l’infiammazione nel cervello.
• L’allele ε2 sembra essere “protettivo”: È associato a un minor rischio di AD, a una minore atrofia dell’ippocampo e a concentrazioni più basse di proteina Tau.
• L’allele ε3 è il più comune e considerato “neutrale” rispetto al rischio.

Un Viaggio Genetico in Spagna: Lo Studio in Castilla y León

Ora, la distribuzione di questi alleli non è uniforme nel mondo, né tantomeno in un paese complesso e ricco di storia come la Spagna. La regione di Castilla y León, con una popolazione tra le più anziane del paese e una posizione geografica che l’ha resa un crocevia di popoli (influenze nordeuropee, mediterranee, nordafricane), rappresenta un laboratorio perfetto per studiare come la genetica locale possa influenzare il rischio di Alzheimer.

Per questo motivo, è stato condotto uno studio specifico (un’analisi osservazionale caso-controllo) proprio lì, coinvolgendo le province di León, Soria e Salamanca. L’obiettivo? Capire come sono distribuiti gli alleli APOE in queste aree e se ci sono differenze significative che potrebbero avere implicazioni per la prevenzione e la gestione dell’AD.

Sono state analizzate 511 persone tra i 60 e i 90 anni: 260 con diagnosi di Alzheimer (reclutate dalle Associazioni Pazienti Alzheimer – AFA – e da residenze locali) e 251 controlli sani. A tutti è stato prelevato un campione di cellule dalla bocca (con un semplice tampone) per estrarre il DNA e determinare il loro genotipo APOE tramite PCR (Reazione a Catena della Polimerasi).

Risultati Sorprendenti: La Genetica Varia da Provincia a Provincia!

E qui arrivano le scoperte più intriganti. Analizzando i dati, sono emerse differenze regionali notevoli nella distribuzione dei genotipi APOE tra i pazienti con Alzheimer:

• Il genotipo ε3/ε3 è il più comune ovunque, come ci si aspetterebbe dato che l’allele ε3 è il più diffuso globalmente. A Soria, addirittura, supera il 60% dei casi!
• Il genotipo ε3/ε4 (quello a rischio aumentato) è il secondo più frequente. A Salamanca, la sua frequenza è molto vicina a quella del ε3/ε3 (33% vs 38%), indicando una presenza importante dell’allele “rischioso” ε4.
• La vera sorpresa è a Ponferrada (area di León): Qui, il genotipo più comune tra i malati di Alzheimer non è ε3/ε3, ma proprio ε3/ε4 (45.45%)! Anche se statisticamente la differenza con ε3/ε3 (43.18%) non è risultata enorme, è un’inversione di tendenza rispetto alle altre zone.
• Il genotipo ε4/ε4 (quello a rischio molto alto) mostra le differenze più marcate:
  • A Soria, non è stato trovato nessun caso ε4/ε4 nel campione analizzato (0%)!
  • A León (considerando tutta la provincia), la frequenza è del 3.90% (ma sale al 6.82% nell’area specifica di Ponferrada).
  • A Salamanca, si registra un picco del 19.05%! Un valore tra i più alti mai riportati in Spagna, che si discosta dalla tendenza generale europea (dove la frequenza di ε4 tende ad aumentare andando da sud a nord).
• I genotipi contenenti l’allele protettivo ε2 (come ε2/ε2 o ε2/ε3) sono risultati molto rari, confermando studi precedenti in Spagna.

Perché Queste Differenze? Un Mix di Storia, Migrazioni e Forse Isolamento

Come si spiegano queste variazioni così nette tra province vicine? Gli autori dello studio suggeriscono che la risposta stia nella complessa storia demografica e migratoria della Spagna e di Castilla y León. Essendo stata un crocevia, la regione ha ricevuto apporti genetici diversi nel corso dei secoli.

La particolare situazione di Ponferrada, ad esempio, con la sua alta frequenza di ε3/ε4 e una presenza non trascurabile di ε4/ε4, potrebbe riflettere una maggiore persistenza di caratteristiche genetiche ancestrali (ricordiamo che ε4 è l’allele più antico), forse a causa di un relativo isolamento geografico o di flussi migratori limitati in passato. L’altissima frequenza di ε4/ε4 a Salamanca è un dato che merita ulteriori approfondimenti, ma suggerisce una storia genetica peculiare per quella provincia.

La rarità dell’allele ε2, invece, supporta l’idea che sia una variante più “moderna” dal punto di vista evolutivo e che i suoi potenziali vantaggi (come la protezione dall’AD) non si siano ancora diffusi uniformemente in tutte le popolazioni.

Cosa Imparare da Tutto Questo: Verso una Prevenzione Personalizzata

Al di là della curiosità scientifica, questi risultati hanno implicazioni molto concrete.

• Conoscere il profilo di rischio genetico locale è fondamentale: Sapere che a Salamanca c’è una frequenza così alta dell’allele ε4/ε4 o che a Ponferrada l’ε3/ε4 è predominante permette di calibrare meglio le strategie di sanità pubblica, focalizzando screening e interventi preventivi dove il rischio genetico è maggiore.
• La genetica non è un destino: Anche se l’allele ε4 aumenta il rischio, non significa che chi lo possiede svilupperà sicuramente l’Alzheimer. Lo studio ricorda l’importanza dei fattori modificabili. Uno stile di vita sano (dieta equilibrata come quella mediterranea, attività fisica regolare, impegno sociale e cognitivo, niente fumo, controllo dei fattori di rischio cardiovascolare) può contrastare il rischio genetico e rallentare il declino cognitivo, anche nei portatori di ε4!
• Attenzione alle differenze città-campagna: Lo studio ha anche notato una maggior proporzione di casi di AD residenti in aree rurali, sottolineando la necessità di migliorare l’accesso ai servizi sanitari specializzati e all’informazione sulla malattia in queste zone.
• Diagnosi precoce: Identificare precocemente le persone con alleli a rischio permette di implementare strategie preventive mirate e, in futuro si spera, terapie più efficaci fin dalle prime fasi della malattia.

In conclusione, questo studio ci ricorda che l’Alzheimer è una malattia complessa, influenzata da un mix di fattori genetici, ambientali e legati allo stile di vita. Capire come il nostro “codice a barre” genetico, in particolare il gene APOE, varia da regione a regione, anche all’interno dello stesso paese, è un passo cruciale per sviluppare programmi di prevenzione più efficaci, migliorare la qualità della vita dei pazienti e alleggerire il peso enorme che questa malattia rappresenta per le famiglie e per l’intera società. La ricerca continua, e ogni nuova scoperta ci avvicina un po’ di più a sconfiggere questo nemico silenzioso.

Fonte: Springer