Fegato “Rigido”? Un Campanello d’Allarme per le Cellule Tumorali Dormienti nel Cancro Gastrico!

Amici, oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante e un po’ inquietante nel mondo della ricerca sul cancro, in particolare quello gastrico. Sapete, una delle sfide più grandi che affrontiamo è capire come e perché un tumore, dopo essere stato magari trattato o sembrare sotto controllo, decide di “risvegliarsi” e dare origine a metastasi, specialmente nel fegato. È un po’ come avere un nemico che finge di dormire per poi attaccare quando meno te lo aspetti. Ebbene, sembra che abbiamo scovato uno dei suoi trucchi!

Il Mistero delle Cellule Dormienti e il “Terreno” Fertile

Avete presente la teoria del “seme e del terreno”? Dice che non basta il “seme” (la cellula tumorale) per far crescere una metastasi, ma serve anche un “terreno” (l’ambiente circostante nel nuovo organo) adatto. Nel caso del cancro gastrico che si diffonde al fegato, questo “terreno” gioca un ruolo da protagonista. Molte cellule tumorali che arrivano al fegato, chiamate cellule tumorali disseminate (DTCs), non iniziano subito a proliferare. Anzi, la maggior parte muore, sopraffatta da un ambiente ostile. Quelle che sopravvivono possono entrare in uno stato di “letargo”, una specie di sonno profondo. Sono lì, silenziose, difficili da scovare e resistenti alle terapie, in attesa del momento giusto per risvegliarsi.

Questo meccanismo di dormienza-risveglio è una strategia di sopravvivenza incredibile per le cellule tumorali, ma per noi è un incubo, perché è strettamente legato alle recidive e alla resistenza ai farmaci. Capire cosa le “sveglia” è quindi fondamentale.

Spiare il Risveglio: Un Sistema Geniale

Per studiare questo fenomeno, abbiamo usato un sistema ingegnoso basato su una proteina chiamata p27. Questa proteina normalmente frena il ciclo cellulare, mantenendo le cellule in uno stato di quiescenza. Noi abbiamo modificato p27, legandola a una proteina fluorescente verde (GFP), in modo che non potesse più bloccare il ciclo cellulare ma ci permettesse comunque di “vedere” le cellule dormienti. In pratica, le cellule che esprimono questa GFP-p27K- e anche un altro marcatore fluorescente rosso (mCherry) sono considerate dormienti (appaiono giallo/arancio). Quando si risvegliano ed entrano nel ciclo cellulare, la GFP-p27K- viene degradata e la fluorescenza verde scompare, lasciando solo il rosso. Un po’ come un semaforo che ci dice chi dorme e chi è attivo!

La “Durezza” del Terreno: La Matrice Extracellulare

Ma cosa scatena questo risveglio? Abbiamo iniziato a sospettare della matrice extracellulare (ECM). Immaginatela come l’impalcatura che tiene insieme le cellule nei tessuti, una specie di gelatina più o meno densa. Abbiamo scoperto che nelle nicchie metastatiche del fegato, questa matrice può diventare incredibilmente “rigida”. E chi la rende così? Principalmente delle cellule chiamate fibroblasti associati al cancro (CAFs), che producono e organizzano le componenti della ECM, come il collagene. Un’altra molecola chiave è la lisil ossidasi (LOX), prodotta anch’essa dai CAFs, che agisce come una colla, creando legami incrociati tra le fibre di collagene e aumentando così la rigidità complessiva della matrice.

Analizzando campioni di pazienti con metastasi epatiche da cancro gastrico, abbiamo visto che una ECM più spessa e rigida era associata a una prognosi peggiore. Sembrava proprio che questa “durezza” del tessuto avesse un ruolo nel risveglio delle cellule tumorali.

TNNT1: La Proteina Chiave del Risveglio Indotto dalla Rigidità

A questo punto, ci siamo chiesti: come fa la cellula tumorale a “sentire” questa rigidità e a reagire? Attraverso analisi sofisticate (RNA-seq), abbiamo identificato una proteina che sembrava essere il pezzo mancante del puzzle: la Troponina T1 di tipo scheletrico lento (TNNT1). Questa proteina, già implicata in altri tumori ma non molto studiata nel cancro gastrico, aumentava significativamente nelle cellule tumorali attivate, specialmente quando erano sottoposte alla pressione di una ECM rigida. Era come se TNNT1 fosse un sensore specializzato, una sorta di “campanello d’allarme” che, una volta attivato dalla rigidità esterna, dicesse alla cellula: “Ehi, il terreno è pronto, svegliati e cresci!”.

Abbiamo confermato questa scoperta in vari modi:

• Nei campioni di pazienti, le aree con alta espressione di TNNT1 erano anche quelle con una ECM più rigida (misurata con una tecnica chiamata microscopia a forza atomica, AFM, che “tocca” il tessuto per sentirne la durezza) e una prognosi peggiore.
• In modelli animali di cancro gastrico con metastasi epatiche spontanee, trattare i topi con inibitori della LOX (come il BAPN) o con anticorpi anti-LOX non solo riduceva la rigidità della ECM nel fegato, ma diminuiva anche l’espressione di TNNT1 e il numero di metastasi attive.
• Utilizzando il nostro sistema di cellule fluorescenti, abbiamo visto che una ECM più rigida risvegliava più cellule dormienti, e questo effetto era legato all’aumento di TNNT1. Se bloccavamo TNNT1 nelle cellule tumorali, anche in un ambiente rigido, il loro risveglio era meno efficiente.

Implicazioni Terapeutiche: Nuove Speranze all’Orizzonte?

Tutto questo è estremamente affascinante, ma la vera domanda è: possiamo usare queste conoscenze per aiutare i pazienti? Io credo di sì. Se la rigidità della ECM, mediata da LOX, e la conseguente attivazione di TNNT1 sono così cruciali per il risveglio delle cellule tumorali dormienti, allora abbiamo dei nuovi bersagli terapeutici.

Potremmo pensare a strategie per “ammorbidire” il microambiente metastatico, ad esempio utilizzando inibitori di LOX come il BAPN. I nostri esperimenti ex vivo (su campioni di tessuto di pazienti coltivati in laboratorio) e su modelli PDX (trapianti di tumore del paziente in topi) sono incoraggianti: ridurre la rigidità del tessuto con BAPN sembrava frenare la proliferazione tumorale, specialmente nelle nicchie con alta espressione di TNNT1.

Inoltre, TNNT1 potrebbe diventare un biomarcatore prezioso. Immaginate di poter analizzare un campione di metastasi e, misurando i livelli di TNNT1, capire quanto è “rigido” il microambiente e se un paziente potrebbe beneficiare di terapie che mirano a questa rigidità. Sarebbe un passo avanti enorme verso una medicina più personalizzata.

Certo, la strada è ancora lunga e servono ulteriori ricerche e validazioni cliniche. Ma aver identificato questo meccanismo – la rigidità della ECM che, tramite TNNT1, risveglia le cellule tumorali dormienti – ci dà una nuova prospettiva e, soprattutto, nuove speranze per combattere le metastasi epatiche del cancro gastrico. È come aver acceso una luce su uno degli interruttori segreti del nemico, e ora sappiamo dove puntare per provare a spegnerlo.

Fonte: Springer