Resistina e Artrosi del Ginocchio: La Connessione Metabolica che Accende l’Infiammazione

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona molto: il legame, a volte un po’ misterioso, tra quello che mangiamo, il nostro metabolismo e i dolori articolari, in particolare l’artrosi del ginocchio (che in gergo tecnico chiamiamo KOA, Knee Osteoarthritis). Sapete, l’artrosi non è solo “usura” delle articolazioni dovuta all’età o al peso. C’è molto di più sotto, specialmente quando entra in gioco la sindrome metabolica (MetS).

La sindrome metabolica è quel pacchetto di condizioni (pressione alta, glicemia alta, grasso addominale, colesterolo sballato) che aumenta il rischio di malattie cardiache e diabete. Ma, sorpresa sorpresa, sembra essere anche un fattore di rischio bello grosso per l’artrosi del ginocchio, soprattutto nella popolazione asiatica e, come vedremo, in particolare nelle donne. Ma come diavolo sono collegate queste due cose apparentemente così diverse?

La Sinovia: Un Campo di Battaglia Inaspettato

Il punto caldo sembra essere la membrana sinoviale, quel tessuto che riveste l’interno delle nostre articolazioni, come il ginocchio. È ricchissima di vasi sanguigni, quindi risente molto di quello che circola nel nostro corpo. Quando c’è infiammazione sistemica di basso grado, come nella sindrome metabolica, la sinovia si infiamma (sinovite), e questa infiammazione è tutt’altro che innocua per la cartilagine.

All’interno della sinovia ci sono delle cellule chiamate sinoviociti fibroblast-like (FLS). Immaginatele come delle piccole operaie che, in condizioni normali, fanno il loro lavoro. Ma quando le cose vanno male, come nell’artrosi associata a sindrome metabolica (MetS-KOA), queste FLS diventano un po’ “cattive”: producono più sostanze infiammatorie, enzimi che distruggono la cartilagine (catabolismo), e diventano più “appiccicose” e invasive.

Nel nostro studio, abbiamo messo a confronto le FLS di pazienti donne con MetS-KOA e quelle di pazienti senza MetS (nMetS-KOA). Ebbene, le differenze erano nette: le FLS delle pazienti con sindrome metabolica erano decisamente più “accese”, più infiammate e più distruttive. Producevano più:

• Chemochine (come CCL2, CCL3, CXCL8) che attirano altre cellule infiammatorie.
• Molecole di adesione (ICAM1, VCAM1) che le fanno attaccare meglio.
• Citochine infiammatorie (TNFα, IL-6) che alimentano l’infiammazione.
• Fattori di crescita per nuovi vasi (VEGF, FGF2).
• Enzimi “mangia-cartilagine” (MMP13, ADAMTS4).

Insomma, un vero arsenale pro-artrosi!

Il Metabolismo Sotto la Lente: Grassi al Rogo!

Ma non è solo una questione di infiammazione “classica”. Abbiamo voluto scavare più a fondo, guardando al metabolismo energetico di queste cellule. E qui è arrivata una scoperta interessante. Le FLS delle pazienti MetS-KOA mostravano un’attività metabolica particolare: bruciavano gli acidi grassi (FAO – Fatty Acid Oxidation) a un ritmo molto più elevato rispetto alle altre.

Come lo abbiamo capito? Abbiamo misurato i livelli di un enzima chiave per questo processo, la Carnitina Palmitoiltransferasi 1A (CPT1A). Nelle FLS “metaboliche”, sia l’RNA messaggero (l’istruzione per produrre l’enzima) sia la proteina stessa erano significativamente più alti. Era come se queste cellule avessero messo il turbo al loro metabolismo dei grassi. E questo, come vedremo, non è affatto un bene per l’articolazione. Anche il metabolismo del glucosio (glicolisi) sembrava alterato, ma il segnale più forte veniva proprio dai grassi.

L’Ambiente Fa la Differenza: Il Siero “Metabolico”

A questo punto, ci siamo chiesti: è qualcosa di intrinseco a queste cellule o è l’ambiente in cui “nuotano” (cioè il microambiente sistemico della sindrome metabolica) a renderle così? Per capirlo, abbiamo fatto un esperimento: abbiamo preso le FLS “normali” (da pazienti nMetS-KOA) e le abbiamo coltivate in laboratorio aggiungendo il siero (la parte liquida del sangue) prelevato da pazienti con MetS-KOA.

Bingo! Le cellule “sane”, esposte a questo siero “metabolico”, iniziavano a comportarsi proprio come quelle delle pazienti MetS-KOA: aumentavano l’infiammazione, il catabolismo e, soprattutto, aumentavano i livelli di CPT1A, potenziando l’ossidazione degli acidi grassi. Questo ci ha confermato che c’è qualcosa nel sangue dei pazienti con sindrome metabolica che riprogramma le cellule sinoviali in senso pro-infiammatorio e pro-catabolico, agendo proprio sul loro metabolismo.

Il Sospettato Numero Uno: La Resistina

Ma qual è questo “qualcosa” nel sangue? I sospetti si sono concentrati su una molecola chiamata resistina. È un’adipochina, una sostanza prodotta principalmente dal tessuto adiposo, e i suoi livelli sono spesso più alti nelle persone con obesità, insulino-resistenza e, appunto, sindrome metabolica. Già in studi precedenti avevamo notato che i livelli di resistina nel siero dei pazienti con artrosi erano correlati alla gravità della sindrome metabolica e dell’infiammazione.

Nel nostro nuovo studio, abbiamo confermato questa correlazione: più erano alti i livelli di resistina nel sangue, più gravi erano i parametri della sindrome metabolica (come glicemia e trigliceridi) e, cosa cruciale, più alti erano i livelli di CPT1A nelle FLS. La resistina sembrava proprio l’anello mancante, il collegamento tra il disordine metabolico sistemico e l’alterazione metabolica (l’aumento della FAO) nelle cellule dell’articolazione.

Potrebbe essere lei la regista di tutto questo casino infiammatorio e catabolico nelle FLS?

Resistina in Azione: Prova Schiacciante

Per avere la prova del nove, abbiamo “nutrito” direttamente le FLS (quelle delle pazienti MetS-KOA) con resistina ricombinante umana in laboratorio. I risultati sono stati chiarissimi:

• La resistina aumentava l’espressione di tutti quei fattori infiammatori e catabolici che avevamo visto essere più alti nelle FLS “metaboliche” (CCL3, ICAM1, TNFα, MMP13, ADAMTS4).
• Rendeva le cellule più adesive e più invasive.
• E, cosa fondamentale, aumentava significativamente i livelli di CPT1A, sia a livello di mRNA che di proteina, confermando il suo ruolo nell’incrementare l’ossidazione degli acidi grassi (FAO).

Ma la prova definitiva è arrivata quando abbiamo usato un inibitore specifico della CPT1A (l’Etomoxir, Eto). Pre-trattando le cellule con Eto prima di aggiungere la resistina, abbiamo visto che l’effetto pro-infiammatorio e pro-catabolico della resistina veniva bloccato! In pratica, bloccando l’ossidazione dei grassi, abbiamo spento l’interruttore dell’infiammazione indotta dalla resistina. Questo ci dice che è proprio l’aumento della FAO, stimolato dalla resistina, a fornire il “carburante” per l’infiammazione e la distruzione articolare in questo contesto.

Svelare il Meccanismo: La Via CAP1/PKA/CREB

Ok, la resistina aumenta la FAO, e questo causa infiammazione. Ma come fa la resistina ad aumentare la FAO? Qual è il meccanismo molecolare? Abbiamo indagato sui recettori a cui la resistina si lega sulle FLS. Ce ne sono due principali candidati nell’uomo: TLR4 e CAP1 (Adenylyl cyclase-associated protein 1).

Abbiamo scoperto che, sebbene TLR4 fosse un po’ più espresso a livello di mRNA nelle FLS “metaboliche”, era CAP1 ad essere significativamente più abbondante sia come mRNA che come proteina in queste cellule (e anche nel tessuto sinoviale). E quando abbiamo “silenziato” il gene CAP1 usando siRNA (una tecnica per spegnere specifici geni), l’effetto della resistina sull’aumento di CPT1A veniva annullato! Invece, bloccando TLR4 (con TAK-242), non succedeva nulla. Quindi, il colpevole era chiaro: la resistina agisce tramite il recettore CAP1.

E dopo CAP1? Immaginate una catena di comando. Il legame resistina-CAP1 attiva un enzima chiamato PKA (Protein Kinase A). La PKA, a sua volta, va a “fosforilare” (cioè ad attivare aggiungendo un gruppo fosfato) un fattore di trascrizione chiamato CREB (cAMP response element-binding protein), specificamente su un sito chiamato Serina 133. Questo CREB attivato (pCREBser133) entra nel nucleo della cellula e accende la trascrizione del gene CPT1A. Più CPT1A significa più FAO, e abbiamo visto dove porta questo…

Abbiamo confermato questa cascata usando inibitori specifici: bloccando PKA (con H-89) o bloccando la funzione di CREB attivato (con KG-501), riuscivamo a impedire l’aumento di CPT1A indotto dalla resistina e, di conseguenza, a ridurre anche l’aumento dei fattori infiammatori e catabolici.

Tirando le Somme: Una Nuova Visione Metabolica dell’Artrosi

Quindi, mettendo insieme tutti i pezzi: nelle donne con artrosi del ginocchio associata a sindrome metabolica, c’è un livello più alto di resistina circolante. Questa resistina si lega al recettore CAP1 (più abbondante) sulle cellule sinoviali FLS. Questo legame attiva la via PKA/CREB, che porta a un aumento dell’enzima CPT1A. L’aumento di CPT1A potenzia l’ossidazione degli acidi grassi (FAO) all’interno delle FLS. E questo “turbo” metabolico sui grassi alimenta direttamente l’infiammazione e i processi catabolici che danneggiano l’articolazione.

Abbiamo scoperchiato un vaso di Pandora metabolico! Questa scoperta non solo ci aiuta a capire molto meglio perché la sindrome metabolica peggiora l’artrosi, ma apre anche nuove, affascinanti prospettive terapeutiche. Immaginate di poter bloccare specificamente la resistina, o il recettore CAP1, o la via PKA/CREB, o magari proprio l’eccessiva ossidazione dei grassi nelle FLS. Potrebbe essere un modo tutto nuovo per trattare l’artrosi in questi pazienti, andando alla radice metabolica del problema.

È un campo di ricerca in pieno fermento e sono convinto che sentiremo parlare ancora molto di metabolismo e artrosi. Continuate a seguirci per non perdervi le prossime puntate!

Fonte: Springer