Allarme Rosso: La Resistenza alla Daptomicina Ora è Trasferibile!

Un fulmine a ciel sereno nel mondo degli antibiotici

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero colpito e, non lo nascondo, un po’ preoccupato. Parliamo di antibiotici, quelle armi preziose che abbiamo contro le infezioni batteriche. In particolare, parliamo della daptomicina (DAP). Forse non è un nome che sentite tutti i giorni, ma per noi addetti ai lavori è un farmaco importantissimo, una sorta di “ultima spiaggia” contro batteri Gram-positivi super resistenti, come il temibile MRSA (Staphylococcus aureus resistente alla meticillina) o gli enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE). Insomma, uno di quegli antibiotici che tieni da parte per le situazioni più critiche.

Fino a ieri, eravamo relativamente tranquilli. Certo, sapevamo che alcuni batteri potevano diventare resistenti alla daptomicina, ma pensavamo che succedesse solo attraverso mutazioni “interne” al batterio stesso, modifiche al suo DNA cromosomico che avvenivano un po’ per caso, magari proprio durante la terapia. Un processo lento, individuale, e soprattutto non trasferibile ad altri batteri. Era come se ogni batterio dovesse “imparare” da solo a resistere.

La scoperta che cambia le carte in tavola: ecco `drc`

E invece no. La novità, quella che fa suonare un campanello d’allarme, è che abbiamo scoperto un meccanismo di resistenza alla daptomicina che è trasferibile. Sì, avete capito bene. Un batterio può passare questa resistenza a un altro, come se si scambiassero un bigliettino con le istruzioni per sopravvivere all’antibiotico.

Tutto è partito da un batterio isolato in un allevamento di maiali, un Mammaliicoccus sciuri (una volta classificato come Staphylococcus sciuri). Questo batterio, che di solito se ne sta tranquillo come commensale negli animali o nell’ambiente, ha mostrato una resistenza alla daptomicina incredibilmente alta. Analizzandolo, abbiamo trovato il colpevole: un gruppo di geni, un “pacchetto” che abbiamo chiamato `drc` (daptomycin resistance cluster).

Questo `drc` è un piccolo capolavoro di ingegneria batterica: contiene due geni principali, `drcA` e `drcB`, che producono delle proteine capaci di inattivare la daptomicina. Queste proteine assomigliano a dei trasportatori (tipo BceAB) che i batteri usano per difendersi da altre sostanze, ma sono specifiche per la daptomicina. Accanto a questi geni operativi, ce ne sono altri due, `drcR` e `drcS`, che funzionano come un interruttore: un sistema a due componenti che regola l’attivazione dei primi due. In pratica, sentono la presenza della daptomicina e accendono la produzione delle proteine che la neutralizzano.

La cosa davvero sorprendente è che questo intero pacchetto `drc` si trova vicino a elementi genetici mobili (sequenze di inserzione, geni di trasposasi). Questo ci ha subito fatto pensare: “Ehi, ma allora questo pacchetto può viaggiare!”.

Un “superpotere” che viaggia: dal maiale all’MRSA?

Per verificare questa ipotesi, abbiamo fatto degli esperimenti. Abbiamo preso il cluster `drc` e lo abbiamo inserito in altri batteri, notoriamente sensibili alla daptomicina. Risultato? Boom! Anche loro diventavano resistentissimi. E non parliamo di batteri qualunque: abbiamo provato con uno Staphylococcus aureus “da laboratorio” (RN4220) e, cosa ancora più preoccupante, con un ceppo di MRSA clinico molto diffuso e pericoloso (USA300 LAC*). In entrambi i casi, l’acquisizione di `drc` ha conferito una resistenza alla daptomicina altissima, a volte addirittura superiore a quella del batterio originale! Abbiamo visto che bastano i geni `drcAB` per dare la resistenza, mentre `drcRS` serve a regolarne l’espressione in modo fine.

Abbiamo anche provato a trasferirlo in un batterio diverso, un Bacillus subtilis, e anche lì ha funzionato, conferendo una resistenza notevole. Questo ci dice che il meccanismo `drc` è robusto e funziona in diversi contesti batterici Gram-positivi.

Come fa `drc` a sconfiggere la daptomicina?

Ma come fa esattamente `drc` a rendere innocua la daptomicina? Non si limita a bloccarne l’ingresso o a modificare il bersaglio del farmaco. No, fa di più: la inattiva chimicamente. Abbiamo usato tecniche sofisticate (LC-MS/MS) per seguire il destino della daptomicina in presenza di batteri che esprimevano `drcAB`. Abbiamo visto che, nel giro di 24 ore, la concentrazione dell’antibiotico crollava drasticamente. Studi paralleli hanno poi chiarito il meccanismo preciso: le proteine DrcAB modificano la struttura chimica della daptomicina in due passaggi, prima aggiungendo un pezzetto (deidroalanina) a un punto specifico dell’anello peptidico dell’antibiotico e poi rompendo questo anello. In pratica, smontano l’arma prima che possa fare danni. È un meccanismo piuttosto inedito per questo tipo di trasportatori batterici, che di solito non sono associati a un’attività di inattivazione così diretta.

Un viaggio iniziato nell’ambiente e arrivato (per ora) agli animali

Ok, abbiamo un meccanismo di resistenza trasferibile e potente. Ma da dove arriva? E quanto è diffuso? Abbiamo cercato il cluster `drc` in database genomici. Sorpresa: non è una caratteristica intrinseca di M. sciuri, ma sembra essere stato acquisito da questo batterio tramite trasferimento genico orizzontale (HGT). Lo abbiamo trovato in diversi batteri Gram-positivi, molti dei quali vivono nel suolo e nell’ambiente. Questo suggerisce che l’origine sia proprio lì, nel vasto serbatoio di geni di resistenza che esiste in natura (il “resistoma”).

Ma la cosa preoccupante è che non l’abbiamo trovato solo nell’ambiente. Lo abbiamo identificato anche in altri batteri della famiglia Staphylococcaceae (come Mammaliicoccus lentus) e, cosa ancora più allarmante, in diversi ceppi di Enterococcus faecalis, un altro patogeno opportunista spesso multiresistente, per cui la daptomicina è fondamentale. Tutti questi batteri “positivi” al `drc` erano stati isolati da animali, raccolti durante studi di sorveglianza sulla resistenza antimicrobica. In un caso, un ceppo di E. faecalis era stato testato e trovato resistente alla daptomicina, ma all’epoca non si era capito perché. Ora, con la scoperta di `drc`, abbiamo la spiegazione!

La presenza di `drc` in questi batteri commensali di animali è un segnale forte. Specie come M. sciuri, che vivono sia nell’ambiente che a contatto con animali (e potenzialmente umani), possono fare da “ponte”, traghettando geni di resistenza dal resistoma ambientale ai batteri che possono causare infezioni. Sappiamo che M. sciuri ha già giocato un ruolo chiave nell’evoluzione della resistenza agli antibiotici negli stafilococchi, ad esempio donando il gene mecA che ha dato origine agli MRSA.

Perché dobbiamo preoccuparci (e cosa possiamo fare)

Questa scoperta ci insegna, ancora una volta, che i batteri sono incredibilmente adattabili e che la battaglia contro la resistenza antimicrobica è tutt’altro che vinta. La comparsa di una resistenza trasferibile alla daptomicina è un evento potenzialmente molto pericoloso.

• Mette a rischio l’efficacia di un antibiotico di riserva cruciale.
• Potrebbe diffondersi rapidamente tra batteri patogeni come MRSA e VRE, limitando drasticamente le opzioni terapeutiche.
• Il fatto che sia già presente in batteri associati al bestiame apre una via di trasmissione verso l’uomo.

Abbiamo già visto scenari simili con altri antibiotici di ultima istanza, come i carbapenemi e la colistina, dove la comparsa di meccanismi di resistenza trasferibili (spesso emersi in contesti zootecnici) ha accelerato la diffusione globale di batteri super resistenti.

Cosa fare? Innanzitutto, non farsi prendere dal panico, ma agire con consapevolezza.

• Sorveglianza: È fondamentale monitorare la presenza di `drc` non solo nei patogeni clinici, ma anche nei batteri commensali di animali e umani, e persino nell’ambiente. Un approccio “One Health”, che consideri la salute umana, animale e ambientale come interconnesse, è indispensabile.
• Uso prudente degli antibiotici: Ridurre la pressione selettiva è cruciale. La daptomicina deve essere usata solo quando strettamente necessario, seguendo linee guida rigorose (stewardship antimicrobica), sia in medicina umana che, se mai dovesse essere usata, in veterinaria (attualmente non è approvata per animali da produzione alimentare, il che è una buona cosa).
• Ricerca: Dobbiamo capire meglio come `drc` si muove, quali fattori ne favoriscono la diffusione e come possiamo contrastarlo. Studiare a fondo il suo meccanismo d’azione potrebbe anche aprire la strada a nuovi inibitori.

La scoperta del `drc` è un monito: la natura è un serbatoio infinito di geni, inclusi quelli di resistenza. Identificare queste minacce emergenti prima che diventino un problema clinico diffuso è una sfida enorme, ma essenziale per proteggere la nostra capacità di curare le infezioni.

Fonte: Springer