Radiomica e Cancro Gastrico: La Sfera di Cristallo per Prevedere l’Efficacia della Chemioterapia?

Amici appassionati di scienza e medicina, oggi voglio parlarvi di una frontiera che mi sta particolarmente a cuore e che promette di rivoluzionare l’approccio a una patologia complessa come il cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea. Immaginate di poter sbirciare nel futuro, di sapere in anticipo se un paziente risponderà o meno a un ciclo di chemioterapia neoadiuvante (quella che si fa prima dell’intervento chirurgico, per intenderci). Sembra fantascienza, vero? Eppure, la radiomica ci sta portando proprio in quella direzione!

La Sfida: Prevedere la Risposta alla Chemioterapia

Partiamo da un presupposto: nel mondo occidentale, per i tumori gastrici localmente avanzati, la chemioterapia perioperatoria (prima e dopo l’intervento) è lo standard. La fase neoadiuvante ha scopi importanti: ridurre le dimensioni del tumore (downstaging), aumentare le chance di un’asportazione radicale (R0) e migliorare la tolleranza del paziente al trattamento rispetto alla chemio post-operatoria. A volte, si ottiene persino una risposta completa! Tuttavia, c’è un “ma” grande come una casa: non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo. Anzi, una fetta non trascurabile (parliamo del 20-38%) risulta “non-responder”, con una regressione tumorale scarsa o nulla all’esame istologico definitivo. Per questi pazienti, la chemio neoadiuvante potrebbe tradursi in un ritardo dell’intervento chirurgico, in un’inutile tossicità o, peggio, nella selezione di cloni tumorali più aggressivi e resistenti. Capite bene che identificare prima chi beneficerà del trattamento e chi no è cruciale.

Le classificazioni tradizionali (come Lauren o quelle dell’OMS) non ci aiutano molto a predire questa risposta, data l’eterogeneità biologica di questi tumori. Le analisi genomiche o molecolari, seppur teoricamente più precise, sono costose e non proprio di routine. E i marcatori tumorali tradizionali o l’imaging standard spesso mancano di precisione o non colgono le risposte precoci. Qui entra in gioco la radiomica.

Cos’è la Radiomica? Un’Analisi “Potenziata” delle Immagini Mediche

La radiomica è un approccio affascinante che estrae una miriade di caratteristiche quantitative dalle immagini mediche (come le TAC), informazioni che l’occhio umano, per quanto esperto, non riuscirebbe mai a cogliere. Pensatela come una sorta di “biopsia virtuale” non invasiva, che analizza pattern complessi all’interno del tumore. L’idea è che queste “firme” radiomiche possano riflettere la biologia sottostante del tumore, inclusa la sua sensibilità ai farmaci.

Nel nostro studio, ci siamo chiesti: possiamo usare la radiomica per costruire modelli predittivi della risposta alla chemioterapia neoadiuvante in pazienti con cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea? E la risposta, ve lo anticipo, è un sonoro “sì, sembra proprio di sì!”.

Il Nostro Studio: Metodologia e Pazienti

Abbiamo condotto uno studio di coorte retrospettivo presso un centro italiano di riferimento ad alto volume, la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma. Abbiamo incluso 77 pazienti consecutivi con diagnosi di cancro gastrico o della giunzione gastroesofagea non metastatico, che tra il 2005 e il 2021 hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante seguita da resezione chirurgica. Abbiamo escluso pazienti con tumori Siewert di tipo 1, quelli trattati con farmaci biologici aggiuntivi o con chemio-radioterapia preoperatoria, e quelli le cui TAC di stadiazione non erano disponibili o di qualità insufficiente.

Per ogni paziente, abbiamo recuperato le TAC eseguite al momento della diagnosi (prima della chemio). Su queste immagini, abbiamo meticolosamente segmentato il tumore (il cosiddetto Gross Tumor Volume, GTV) fetta per fetta. Da queste regioni di interesse (ROI), abbiamo estratto ben 217 caratteristiche radiomiche utilizzando un software chiamato MODDICOM, sviluppato internamente e conforme agli standard internazionali (IBSI). Queste caratteristiche appartengono a tre grandi famiglie:

• Statistiche: descrivono le proprietà dell’istogramma dei livelli di grigio all’interno del tumore.
• Morfologiche: descrivono le proprietà geometriche del tumore (forma, volume, etc.).
• Testurali: caratterizzano la distribuzione locale dei livelli di grigio, svelando pattern e disomogeneità.

L’obiettivo primario era sviluppare e validare modelli predittivi basati sulla radiomica per identificare i “major responders” (MR), cioè i pazienti con una regressione tumorale significativa (TRG 1-2 secondo la classificazione di Mandard), e i “non-responders” (NR), quelli con scarsa o nessuna regressione (TRG 4-5). Abbiamo anche provato a combinare i dati radiomici con quelli clinico-patologici.

Dopo una prima selezione delle caratteristiche più promettenti (per evitare il rischio di “overfitting”, cioè di creare modelli troppo specifici per il nostro campione e poco generalizzabili), abbiamo costruito i modelli predittivi usando regressioni logistiche. Ogni modello è stato poi validato internamente con una tecnica statistica chiamata “bootstrap resampling” per testarne la robustezza.

I Risultati: Cosa Ci Dicono i Modelli Radiomici?

E veniamo al sodo! I risultati sono stati davvero incoraggianti.

Predizione dei Major Responders (MR):
Il modello per predire i MR, considerando tutti i tipi di chemioterapia somministrati, si è basato su una singola caratteristica statistica chiamata “F_stat.10thpercentile” (il decimo percentile dell’istogramma di intensità nella ROI). Questo modello ha mostrato un’ottima capacità discriminatoria, con un’Area Sotto la Curva (AUC) ROC di 0.876. Per darvi un’idea, un AUC di 1 è la perfezione, 0.5 è come tirare una moneta. Quindi 0.876 è un valore molto buono! Aveva una sensibilità dell’83% (cioè identificava correttamente l’83% dei veri MR) e un valore predittivo negativo (NPV) del 96% (cioè, se il modello diceva che un paziente NON sarebbe stato un MR, c’era il 96% di probabilità che fosse vero). Anche combinando questa feature radiomica con dati clinici (come la presenza di cellule ad anello con castone, SRC), il modello ha mantenuto performance elevate.

Predizione dei Non-Responders (NR) per specifici regimi chemioterapici:
Qui le cose si fanno ancora più interessanti, perché abbiamo sviluppato modelli specifici per diversi regimi di chemio:

• Per i pazienti trattati con regimi contenenti epirubicina e cisplatino/oxaliplatino più fluorouracile/capecitabina (ECF/EOX) o con FLOT (fluorouracile, oxaliplatino, docetaxel), il modello per predire i NR ha raggiunto un AUC di 0.760, basandosi sulla feature statistica “F_stat.energy”.
• Per i pazienti trattati con chemioterapia a base di oxaliplatino (EOX, FOLFOX, FLOT), il modello ha fatto ancora meglio, con un AUC di 0.810. Questo modello si basava su una feature morfologica (“F_morph.volume”, il volume del tumore) e una testurale (“F_szm.hgze”, legata alla dimensione delle zone con uguale intensità di grigio).
• Ma il risultato più eclatante è stato per i pazienti trattati specificamente con il regime FLOT (attualmente uno standard). Qui, il modello per predire i NR ha raggiunto un AUC strabiliante di 0.907! Si basava su una feature morfologica (“F_morph.volume”) e una testurale (“F_szm_2.5D.szhge”). Questo modello ha mostrato una specificità e un valore predittivo positivo (PPV) del 94%, il che significa che c’era una probabilità molto bassa di etichettare erroneamente un paziente come potenziale NR.

Questi risultati suggeriscono che le caratteristiche radiomiche legate alla variazione e distribuzione dei livelli di grigio all’interno del tumore, così come le sue proprietà geometriche, contengono informazioni preziose. Ad esempio, i MR tendevano ad avere valori più bassi per “F_stat.10thpercentile” (parti relativamente più scure nel tumore), mentre i NR mostravano valori più alti di “F_stat.energy” (tessuto più denso e omogeneo) e di volume tumorale, e valori più bassi per alcune feature testurali che enfatizzano alti livelli di grigio e piccole dimensioni delle zone omogenee. Queste proprietà potrebbero riflettere caratteristiche cellulari e molecolari del microambiente tumorale, noti fattori prognostici e predittivi.

Implicazioni Cliniche e Prospettive Future

Cosa significano questi risultati in pratica? Beh, siamo ancora in una fase esplorativa, ma le potenzialità sono enormi. Un modello affidabile per identificare i MR, grazie alla sua alta sensibilità e NPV, potrebbe essere uno strumento di screening prezioso per individuare “potenziali MR” da candidare, magari, a regimi neoadiuvanti prolungati, puntando a una risposta completa. D’altro canto, i modelli per i NR, specialmente quello per il FLOT con la sua alta specificità e PPV, potrebbero aiutarci a identificare pazienti che difficilmente beneficeranno della chemio standard. Per loro, si potrebbero considerare alternative: altri regimi chemioterapici, chirurgia upfront con strategie adiuvanti più aggressive, o l’inserimento in trial clinici con farmaci innovativi.

Certo, il nostro studio ha dei limiti: è retrospettivo, monocentrico, con un campione relativamente piccolo e una certa eterogeneità nei regimi chemioterapici (anche se abbiamo cercato di creare modelli omogenei quando possibile). Non abbiamo ancora eseguito una validazione esterna, quindi i risultati, seppur promettenti, non sono ancora generalizzabili. Inoltre, l’uso della risposta patologica (TRG) come outcome è un tema dibattuto, sebbene molti studi ne confermino il ruolo prognostico.

Nonostante ciò, questo è uno dei primi studi ad applicare la radiomica per predire la risposta al regime FLOT, che è lo standard attuale. Il processo di estrazione delle feature è stato rigoroso e integrato con l’esperienza dei nostri radiologi. La strada è ancora lunga: i prossimi passi includeranno studi multicentrici più ampi, la correlazione con gli outcome di sopravvivenza a lungo termine e l’integrazione con altri biomarcatori (molecolari, genomici, di laboratorio). L’obiettivo finale è quello di implementare questi modelli nella pratica clinica per pianificare precocemente un percorso terapeutico multimodale davvero personalizzato per ogni paziente con cancro gastrico.

In conclusione, i modelli radiomici che abbiamo sviluppato si sono dimostrati promettenti nel predire la risposta a diverse strategie di chemioterapia neoadiuvante. Una volta ulteriormente implementati e validati su dataset più ampi, potrebbero diventare strumenti preziosi ed economici per personalizzare il trattamento multimodale nei pazienti con cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea. E io, da ricercatore e medico, non potrei essere più entusiasta di contribuire a questo progresso!

Fonte: Springer