Svelare i Segreti del Cervello con Python: Vi presento ncpi, il Vostro Nuovo Alleato!

Amici scienziati, ricercatori e semplici curiosi del meraviglioso universo che è il nostro cervello, mettetevi comodi! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che, ne sono certo, accenderà la vostra curiosità e, per chi lavora nel campo, potrebbe diventare un compagno di avventure insostituibile. Parliamo di come svelare i meccanismi nascosti dietro l’attività neurale, un compito arduo, affascinante, ma spesso frustrante per la sua complessità. E se vi dicessi che c’è un nuovo “coltellino svizzero” digitale pronto ad aiutarci? Ecco a voi ncpi, un toolbox Python open-source che promette di fare la differenza.

Ma cos’è esattamente ncpi e perché dovrebbe entusiasmarci?

Immaginate la scena: da un lato, abbiamo strumenti computazionali potentissimi, capaci di simulare l’attività neurale a diverse scale con un’efficienza mai vista prima. Dall’altro, il campo delle neuroscienze sperimentali sta generando una valanga di dati, una vera e propria miniera d’oro di informazioni. Eppure, c’è ancora un “ma”. Nonostante questi progressi, la nostra comprensione della relazione precisa tra ciò che registriamo (pensate agli elettroencefalogrammi o ai potenziali di campo locale) e ciò che accade realmente a livello di microcircuiti neurali è, diciamo, ancora un po’ nebbiosa. Quali caratteristiche specifiche delle dinamiche di popolazione elettrofisiologiche – quelli che chiamiamo “biomarcatori putativi” – riflettono meglio le proprietà della configurazione del microcircuito sottostante? Bella domanda, vero?

Ecco dove entra in gioco ncpi (acronimo di neural circuit parameter inference). Pensatelo come una soluzione “tutto-in-uno” che integra elegantemente metodi consolidati sia per la modellazione “in avanti” (forward modeling) – cioè, simulare segnali a partire da un modello – sia per la modellazione “inversa” (inverse modeling) – ossia, inferire i parametri del modello a partire dai segnali osservati. Tutto questo basandosi su simulazioni di reti di singoli neuroni. In pratica, ncpi ci offre una piattaforma per interpretare i dati elettrofisiologici guidati da modelli e per valutare quanto siano validi i candidati biomarcatori nell’indicare cambiamenti nei parametri dei circuiti neurali.

E non è finita qui! Gli sviluppatori hanno già messo alla prova ncpi, dimostrando il suo potenziale nello scoprire squilibri nei parametri dei circuiti neurali durante lo sviluppo cerebrale in modelli murini (usando dati LFP) e persino nella malattia di Alzheimer negli esseri umani (analizzando registrazioni EEG). Mica male, eh?

Un Tuffo nella Scatola degli Attrezzi: Cosa Rende ncpi Speciale?

Negli ultimi decenni, abbiamo assistito a un fiorire di iniziative per sviluppare infrastrutture di ricerca e motori computazionali per simulare l’attività cerebrale. Modelli di rete composti da singoli neuroni, come quelli basati su neuroni “leaky integrate-and-fire” (LIF) o neuroni multicompartimentali, sono stati usati per affrontare questioni fondamentali su dinamiche neurali, oscillazioni corticali, elaborazione sensoriale, memoria di lavoro, connettività e malattie neurologiche. I vantaggi? Un resoconto più realistico della biofisica dei neuroni e delle loro interazioni, e un confronto più preciso tra i parametri del modello e le caratteristiche osservabili in vivo.

Certo, questi modelli hanno i loro limiti: sono computazionalmente esigenti e possono avere un sacco di parametri da regolare. I modelli LIF, ad esempio, rappresentano i neuroni come un singolo compartimento, il che impedisce di catturare la distribuzione spaziale delle correnti transmembrana necessarie per generare potenziali extracellulari. Ma niente paura! Progressi recenti permettono di approssimare accuratamente i segnali extracellulari sfruttando variabili misurate direttamente dalle simulazioni di reti LIF. E con un buon “modello di testa” (come il New York head model), questi modelli di rete possono generare rappresentazioni realistiche di segnali su larga scala come EEG e MEG, aprendo la strada all’uso di modelli di neuroni singoli in contesti clinici.

Il problema è che, finora, mancavano metodi e strumenti standardizzati per valutare sistematicamente l’efficacia dei biomarcatori. Spesso ci si concentrava sulla modellazione “in avanti”, esplorando manualmente un numero limitato di combinazioni di parametri. Qui ncpi cambia le carte in tavola, sfruttando il potenziale enorme del machine learning per migliorare la scoperta automatica di relazioni tra parametri del modello e dati neurali, affrontando efficacemente il problema della modellazione inversa. Una delle metodologie chiave è l’uso di un framework di simulazione assistita da machine learning, noto anche come surrogate modeling. Immaginate di allenare un modello di machine learning su dati di simulazione per inferire i parametri del modello originale a partire da dati empirici. E per chi vuole andare ancora più a fondo, c’è l’inferenza basata sulla simulazione (SBI), che sfrutta stimatori di densità neuronali profondi per apprendere una mappatura Bayesiana probabilistica tra dati osservati e parametri del modello. L’SBI è un vero asso nella manica quando la funzione di verosimiglianza è intrattabile, come nel caso della modellazione di massa neurale a livello dell’intero cervello.

Dentro ncpi: Un Flusso di Lavoro Integrato

Il bello di ncpi è la sua struttura modulare, organizzata in classi Python che coprono l’intero flusso di lavoro:

• Simulation: Per costruire il modello di rete, simulare il suo comportamento e raccogliere output come tempi di spike, correnti sinaptiche o potenziali di membrana. Integra strumenti come NEST.
• FieldPotential: Per calcolare i segnali extracellulari. Per i modelli LIF, si possono convolvere i tassi di spike di popolazione con kernel spazio-temporali (ottenuti, ad esempio, con simulazioni NEURON e LFPy) oppure usare “proxy” (stime del segnale basate su variabili di rete).
• Features: Per estrarre caratteristiche (i nostri biomarcatori putativi) dai potenziali di campo. Include librerie come hctsa e catch22, oltre a metodi specifici come specparam (per la parametrizzazione dello spettro di potenza, inclusa la famosa pendenza 1/f) e il rapporto E/I funzionale (fE/I).
• Inference: Per addestrare modelli surrogati inversi usando i dati simulati. Qui entrano in gioco librerie di machine learning come scikit-learn (per regressioni MLP o Ridge) e la già citata SBI.
• Analysis: Per analizzare statisticamente i risultati e creare grafici informativi.

Tutte queste classi sono progettate per supportare il calcolo parallelo, il che significa simulazioni ed elaborazioni più veloci. E per dimostrare la sua potenza, il team di sviluppo ha creato un dataset di 2 milioni di campioni simulati da un modello di rete LIF, calcolando LFP e segnali EEG. Questo tesoro di dati è stato usato per analizzare le relazioni tra parametri chiave del circuito corticale (come il rapporto eccitazione/inibizione, E/I) e le caratteristiche del potenziale di campo.

Cosa Ci Dicono le Simulazioni e i Dati Reali?

Le prime simulazioni con ncpi hanno confermato che variazioni nei singoli parametri di rete hanno un impatto significativo sul segnale extracellulare. Questo è incoraggiante: significa che potremmo essere in grado di stimare i cambiamenti nei parametri neurali dal segnale che registriamo. Ma la vita reale è più complessa. Quando più parametri variano contemporaneamente, inferire i cambiamenti da una singola caratteristica diventa una sfida. Effetti diversi possono sovrapporsi o annullarsi a vicenda. Qui, la combinazione di più caratteristiche (multi-feature) potrebbe fornire una rappresentazione più completa.

Analizzando il dataset simulato, è emerso che i modelli inversi addestrati su combinazioni di caratteristiche (come quelle della libreria catch22) superano i modelli basati su singole caratteristiche nel catturare i valori reali dei parametri. Tuttavia, anche i modelli a singola caratteristica mostrano spesso un andamento monotonico crescente, suggerendo che potrebbero comunque essere in grado di identificare se un parametro sta aumentando o diminuendo, anche se non ne decodificano il valore esatto. È interessante notare che aggiungere la pendenza 1/f al set di caratteristiche di catch22 non sembra migliorare significativamente l’accuratezza predittiva, suggerendo che catch22 è già abbastanza informativo di per sé.

Passando ai dati reali, ncpi è stato testato su registrazioni LFP in vivo dalla corteccia prefrontale di topolini durante i primi giorni dopo la nascita. Utilizzando tutte le caratteristiche di catch22, si è osservata una riduzione del rapporto E/I nei primi giorni postnatali, in linea con scoperte precedenti. Altri parametri, come la costante di tempo sinaptica inibitoria (({tau }_{{syn}}^{{inh}})) che si accorciava, e l’input esterno (({J}_{{syn}}^{{ext}})) e i tassi di firing che aumentavano, erano anch’essi coerenti con la letteratura. Quando invece si è usato solo la pendenza 1/f, sebbene le previsioni sull’E/I fossero in linea con l’ipotesi di una sua riduzione, le previsioni per altri parametri erano in conflitto con le evidenze empiriche. Questo suggerisce che, sebbene la pendenza 1/f sia efficace nel riflettere gli squilibri E/I, potrebbe faticare a predire accuratamente altri parametri quando le loro variazioni generano effetti contrastanti.

Successivamente, il toolbox è stato messo alla prova su dati EEG umani di controlli sani e pazienti con Alzheimer a vari stadi della malattia. Le previsioni basate su catch22 hanno indicato una significativa riduzione dell’input esterno nei pazienti con Alzheimer, specialmente negli stadi avanzati. Al contrario, i risultati basati sulla pendenza 1/f hanno mostrato un significativo spostamento dell’E/I verso l’inibizione. Queste due metriche potrebbero indicizzare meccanismi neuronali e neurodegenerativi mediati dalla proteina tau da prospettive diverse: una che indica una diminuzione dell’E/I e l’altra che riflette la rottura accelerata della connettività sinaptica. Inoltre, le previsioni basate su catch22 hanno rivelato un aumento progressivo della costante di tempo sinaptica eccitatoria (({tau }_{{syn}}^{{exc}})), suggerendo una perdita di efficacia nelle sinapsi eccitatorie, un risultato che si allinea con precedenti lavori di modellazione che legavano questo aumento agli effetti neuronali mediati dalla tau.

Un Passo Avanti per le Neuroscienze

Identificare le configurazioni dei circuiti neurali che generano le caratteristiche spaziali, spettrali e temporali dei segnali cerebrali è una sfida cruciale. ncpi si propone come un framework computazionale che integra progressi da diverse discipline per affrontare queste sfide e far avanzare le tecniche esistenti per l’esplorazione della modellazione inversa dei segnali cerebrali elettrici e magnetici.

Certo, il modello di microcircuito usato finora è una buona approssimazione, ma non tiene conto delle dinamiche di rete macroscopiche, come le interazioni cortico-corticali a lungo raggio. Future ricerche potrebbero concentrarsi su modelli di rete di singole cellule su scala più ampia. Inoltre, comprendere appieno gli squilibri dei parametri dei circuiti richiederà probabilmente di valutare le interazioni tra biomarcatori ed esplorare ulteriormente come queste misure si relazionano tra loro.

In conclusione, ncpi non è solo un altro pezzo di software. È una piattaforma potente per esplorare diverse ipotesi sui biomarcatori dei circuiti neurali, offrendo l’opportunità di rivalutare scoperte passate e identificare nuove strade per la ricerca futura. E la cosa più bella? È open-source, quindi la comunità scientifica può contribuire a farlo crescere e migliorarlo. Personalmente, non vedo l’ora di vedere cosa riusciremo a scoprire grazie a strumenti come questo. Il viaggio all’interno del cervello è appena iniziato, e con ncpi abbiamo una mappa un po’ più dettagliata!

Fonte: Springer